Immunity报道 北京时间2022年6月13日晚23时，上海交通大学邓刘福教授团队在Immunity杂志在线发表了题为“Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity”的研究论文。

该研究发现了肿瘤浸润性CD8+ T细胞干性维持能力是调控肿瘤免疫性别差异的关键因素，而内在的雄激素受体（Androgen receptor，AR）信号通路显著抑制干细胞样CD8+ T细胞亚群的特征。

该研究为理解肿瘤性别偏倚提出了新的理论解释，为再认知内分泌系统调控肿瘤免疫应答呈现了新的视角，也为靶向AR信号通路增强T细胞抗肿瘤免疫应答提供了新的治疗策略。

据流行病学调查，非生殖系统肿瘤的发生率和死亡率中存在显著的性别偏倚，男性相比于女性，更容易受到恶性肿瘤的威胁，然而背后的免疫学机制仍不明晰【1,2】。肿瘤的发生发展与高度异质的肿瘤免疫微环境密不可分，阐明雄性发生肿瘤免疫逃逸的机制，将为肿瘤性别差异提供新观点，同时为优化临床癌症治疗提供新的思路。

肿瘤微环境中，持续的抗原刺激会诱导CD8+ T细胞发生耗竭，表现为功能渐进性丧失，增殖能力减弱。研究发现，耗竭CD8+ T细胞是高度异质性细胞群，其中存在免疫抑制性受体（PD-1、TIM-3）低表达、转录因子TCF-1高表达的细胞亚群，称为干细胞样CD8+ T细胞，经研究证实是一群具有自我更新能力和分化潜力的干性亚群，在T细胞治疗和免疫检查点抑制剂疗法中，对持久性抗肿瘤免疫应答至关重要【3-5】。然而，调控这群细胞形成及维持的内在因素知之甚少。

上海交通大学邓刘福教授课题组致力于对干细胞样CD8+ T细胞的研究，并于2020年揭示内源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通过维持CD8+ T细胞干性以促进T细胞抗肿瘤免疫应答的作用机制，并在此基础上，证明STING通路的激活可以显著提高人源CAR-T细胞治疗的效果，为临床T细胞治疗的优化提供了新的策略和依据，相关研究成果已发表在Science Translational Medicine杂志【6】。在此期间，课题组聚焦肿瘤发生发展的性别差异，发现雄激素受体（AR）作为重要的核转录因子，参与抑制干细胞样CD8+ T细胞的维持，影响肿瘤发生发展的性别差异，这为肿瘤的性别偏倚现象提供了新的理论解释，也对这群细胞有了更深入的认识。

研究团队首先使用雌性、雄性野生型小鼠构建了皮下肿瘤模型和二乙基亚硝胺诱导肝癌模型，证明了肿瘤发生发展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠肿瘤进展更加恶性。为了研究荷瘤小鼠的免疫应答反应，通过使用天然免疫系统重要调节通路的基因敲除小鼠及T细胞删除实验，发现肿瘤发生发展的性别差异依赖于CD8+ T细胞。随后，在荷瘤小鼠T细胞治疗性过继回输实验中，研究团队发现雌性来源的CD8+ T细胞抑肿瘤效果明显强于雄性来源的CD8+ T细胞，这进一步表明CD8+ T细胞是介导肿瘤进展性别差异的关键因素。

为了进一步研究肿瘤内CD8+ T细胞的性别差异，作者检测了肿瘤浸润性CD8+ T细胞效应因子分泌能力和增殖潜力，表面抑制性受体及T细胞干性维持相关的转录因子TCF-1的表达水平，同时也借助染色质开放性测序技术进行深入分析，明确了肿瘤微环境内CD8+ T细胞分化存在性别差异，雄性CD8+ T细胞耗竭程度更深，表现为功能的渐进性受损；而雌性CD8+ T细胞的干性维持能力更强，具有持续抗肿瘤的潜力。进一步地，肿瘤内CD8+ T细胞性别特异性的分化程序，在临床恶性肿瘤患者单细胞组学数据中也得到了作者团队的验证。综上，研究团队发现雌雄肿瘤浸润性CD8+ T细胞分化程序的不同，调控肿瘤发生发展的性别差异，这一观点丰富了人们对肿瘤性别差异发生机制的认知。

接下来，在探究何种性别因素介导了雄性CD8+ T细胞末端耗竭的过程中，作者团队通过对小鼠肿瘤模型的单细胞组学数据进行分析，发现AR和CD8+ T细胞的分化具有相关性，这表明AR信号通路可能是这一过程的重要参与者。雄激素调控着男女性别特征发育，也影响着肠道微生物及免疫系统反应的性别差异，诸如新冠病毒在人群中的性别分布以及自身免疫性疾病发生的性别偏倚等，其被广泛认知具有免疫抑制作用，然而在肿瘤免疫中发挥怎样的作用尚不明晰。研究团队借助CD8+ T细胞体外实验和小鼠CD8+ T细胞体内回输模型，发现并阐明了AR信号通路对CD8+ T细胞效应功能和干性维持的抑制作用；同时，在临床男性结直肠癌患者样本中，也观察到CD8+ T细胞耗竭与AR信号通路活性的正相关性，揭示了AR信号通路介导雄性肿瘤免疫逃逸的新机制。

雄激素，素来被冠以男性力量之源，却也为CD8+ T细胞套上了沉重的“枷锁”，这不得不引起生物学家对其重新审视。如果打破其对CD8+ T细胞的“禁锢”，是否可以再度激发CD8+ T细胞的抗肿瘤能力呢？基于以上发现，团队进一步将雄激素剥夺手术与免疫检查点抑制剂进行联合，以期探讨AR在免疫治疗中的转化效果，结果发现雄激素水平的降低可协同增强免疫疗法的治疗效果，这为免疫治疗的优化提供了新的启发。值得一提的是，同期Nature和Science immunology也相继发文，共同揭示了AR信号通路活性与肿瘤浸润性CD8+ T细胞的相关性，奠定了AR信号通路在肿瘤免疫中的重要地位【7,8】。

图文摘要

综上，该研究揭示了肿瘤性别差异的免疫调节新机制，阐明了干细胞样CD8+ T细胞分化存在性别差异，发现了雄激素参与调控肿瘤免疫逃逸的新途径，明确了内分泌系统、免疫系统和肿瘤之间的内在联系，为靶向AR信号通路增强肿瘤免疫治疗提供了新的理论依据。

上海交通大学邓刘福教授为论文通讯作者，上海交通大学博士生杨超和金静思为共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院苏冰教授和叶幼琼研究员、瑞金医院孙晶主任的大力支持，上海交通大学医学院程金科教授、清华大学傅阳心教授和徐萌研究员、中科院生物物理所王盛典研究员也提出了宝贵建议。

论文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.012

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  《免疫》：上海交大邓刘福团队发现雄激素“禁锢”T细胞干性影响肿瘤免疫治疗