近日，上海交通大学药学院郭圣荣团队联合生物医学工程学院王飞虎团队，在Science Advances发表题为“An in-situ forming immunomodulatory hydrogel reinvigorates exhausted CD8⁺ T cells via preserving their mitochondrial fitness”的研究论文。团队围绕线粒体功能障碍驱动的CD8⁺ T细胞耗竭，开发了一种原位免疫调节水凝胶（MTC Gel），通过阻断肿瘤细胞对T细胞线粒体的劫持、恢复 T 细胞线粒体生物发生，协同维持其代谢与杀伤功能，并在多种小鼠肿瘤模型中增强了抗肿瘤免疫，为基于免疫原性细胞死亡的肿瘤治疗提供了新的研究思路。

免疫原性细胞死亡（ICD）能够促进肿瘤抗原呈递和免疫应答，是增强肿瘤免疫治疗的重要途径。然而，肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞常因持续的免疫抑制和代谢障碍陷入功能耗竭，限制后续的肿瘤杀伤。其中，肿瘤细胞可通过隧道纳米管（TNTs）窃取T细胞中的线粒体；与此同时，实体瘤内高表达的吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）不仅介导色氨酸耗竭，还伴随T细胞线粒体生物发生的抑制。因此，在诱导肿瘤细胞ICD的同时保护CD8⁺ T细胞线粒体功能，是提升免疫治疗效果的重要切入点。

针对这一问题，团队基于课题组前期研究基础，首先探索了常用的药用辅料维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）的免疫调节作用。研究发现，高浓度的TPGS可富集于肿瘤细胞线粒体，激活促死亡性线粒体自噬，促进钙网蛋白暴露以及 HMGB1、ATP 等损伤相关分子的释放，诱导较强的ICD。与此同时，TPGS处理肿瘤细胞后，伴随线粒体运输相关蛋白 RHOT1下调和TNT结构受损，减少了肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞线粒体的劫持，有助于保留T细胞的线粒体并改善其呼吸功能。

在此基础上，团队以TPGS为水凝胶基质，并整合负载IDO1抑制剂的杂化纳米粒及治疗药物，制备多功能温敏复合水凝胶MTC Gel。该体系可在生理温度下快速原位成胶，形成局部药物储库。在4T1乳腺癌小鼠模型中，MTC Gel显著抑制原发肿瘤生长，促进肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞成熟，降低肿瘤内TIM-3阳性CD8⁺ T细胞及调节性T细胞比例，同时提高表达细胞毒CD8⁺ T细胞比例。此外，该平台还具有模块化扩展性，可根据肿瘤特点调整所负载的治疗成分。研究人员将阿霉素替换为奥沙利铂，联合抗PD-L1抗体，在CT26结直肠癌小鼠模型中获得了良好的抗肿瘤效果；进一步负载IL-12 mRNA脂质纳米粒，并联合抗CTLA-4抗体，也能够初步抑制B16F10黑色素瘤生长及肺转移，体现了平台对不同药物类型和联合治疗策略的适配能力。

该研究建立了诱导肿瘤细胞ICD与保护T细胞抗肿瘤功能相协同的局部免疫治疗策略，为从线粒体功能角度设计肿瘤免疫治疗材料提供了实验依据，也为进一步开发生物活性药用辅料提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adz0039