近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心申涛团队在CCS Chemistry上发表了题为“Direct Synthesis of N-Fluorosulfonamides via Electrochemical Benzylic C-H/C-C Bond Amination”的最新研究成果。研究团队创新性地将可控阳极氧化与含氟氮源的原位活化相结合，实现了由简单烷基芳烃出发、通过苄位C(sp³)–H键或C(sp³)–C(sp³)键胺化直接构建N-氟磺酰胺的新方法，并进一步发展了电化学与光化学串联的一锅两步远隔双C–H键官能团化策略。该工作为重要含氮合成砌块的便捷制备及复杂分子的骨架编辑提供了新途径。

N-氟磺酰胺是一类兼具稳定性和反应活性的含氮合成砌块，其极化的N–F键能够在适当条件下被选择性活化，进而参与Hofmann–Löffler–Freytag（HLF）反应、远程C–H键官能团化和分子骨架重排等转化。然而，现有制备方法主要依赖醇、羰基化合物、胺等预官能团化原料，往往需要多步转化，限制了步骤经济性和原子利用效率。若能直接从廉价易得的烷基芳烃出发合成N-氟磺酰胺，将有助于简化合成路线，但仍面临三重难题：惰性苄位C–H/C–C键的选择性活化、有效含氟氮转移试剂的原位生成，以及氧化条件下敏感N–F键的完整保留。针对这些挑战，基于申涛团队在光电催化和C–H/C–C键选择性活化领域的研究积累（Nat. Chem. 2026, 18, 656–668；Nat. Synth. 2026, 5, 1349–1359；Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e22498；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202508166；Nat. Commun. 2025, 16, 6115），研究人员提出了“电化学氧化—混酸活化”正交双活化策略（图1）。

图1. N-氟磺酰胺现有合成路线与电化学苄位C–H/C–C键胺化新策略

该工作的核心创新在于将烃类底物的阳极氧化与含氟氮源的酸促进活化分开调控，再使两条反应路径在C–N键构建阶段汇合。研究团队使用商业化N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）作为氮源，在甲磺酸、三氟甲磺酸和乙酸酐组成的混合体系中原位形成活性N-氟苯磺酰胺转移物种；与此同时，阳极对烷基芳烃进行可控氧化，生成能够与含氟氮转移物种结合的苄基亲电中间体。在碳布阳极、铂阴极组成的无隔膜电解槽中，模型底物对溴乙苯在室温、2.4 V恒电压条件下反应，目标产物的核磁收率达到81%，分离收率为70%。这种双活化模式不仅避免了烷基芳烃的预官能团化，而且可在形成新C–N键的同时保留产物中的N–F键。

研究团队随后系统考察了苄位C(sp³)–H键胺化的底物范围。含溴、氟、氯、碘等取代基的乙苯衍生物，以及不同链长的烷基芳烃和部分杂芳环底物，均可转化为相应的N-氟磺酰胺。芳基卤素、烷基卤素、酯基等官能团在反应条件下得以保留；对于含多个苄位反应位点的底物，反应还表现出对空间位阻较小位点的优先选择性。值得注意的是，该策略能够用于药物及生物活性分子相关骨架的后期修饰，包括丙磺舒、麦草畏、酮洛芬、阿他鲁伦和非布司他衍生物，以及维甲酸受体激动剂类似物、FGK11类似物和阿来替尼中间体等。部分富电子底物的反应受到竞争性氧化限制，也表明对底物氧化电位的合理调控至关重要。

更具拓展意义的是，同一策略还可从苄位C–H键胺化延伸至C(sp³)–C(sp³)键的氧化断裂胺化。研究团队发现，对称或非对称双苄位结构经阳极氧化和C–C键裂解后，能够产生相应的N-氟磺酰胺产物，实现由“C–H键直接转化”到“C–C键断裂重组”的反应模式拓展。为验证该方法的实用性，研究人员在5.0 mmol规模下成功制得1.1 g目标产物，分离收率为61%；获得的N-氟磺酰胺还可继续经历酸促进重排、光化学铜催化HLF环化和C–H氰化等衍生转化。尤其是将电化学苄位胺化与后续光催化HLF反应串联，可在一锅两步操作中连续编辑两个彼此不相邻的C(sp³)–H键，得到四氢萘胺类产物，显示了该合成砌块在远程官能团化和分子骨架快速构建中的应用潜力。

深入的机理研究揭示了“电—酸正交双活化”的作用方式（图2）。自由基捕获实验、高分辨质谱、关键中间体转化及循环伏安分析共同支持如下可能路径：烷基芳烃首先在阳极失去电子形成芳香自由基阳离子，继而脱质子生成苄基自由基，再经第二次阳极氧化得到苄基碳正离子；对于C–C键胺化，芳香自由基阳离子则经β-裂解通向相关的苄基中间体。与此同时，混酸体系促进NFSI转化为活性N-氟苯磺酰胺物种，随后与苄基亲电中间体结合形成产物。控制实验显示，预制备的活性含氟氮转移物种能够将相关苄位中间体转化为目标产物；循环伏安测试也表明，加入酸后模型底物的氧化电位由2.15 V降至2.04 V（相对于饱和甘汞电极）。结合密度泛函理论计算，研究团队认为，混酸在促进NFSI活化与控制后续裂解过程之间实现了有效平衡。阴极的质子还原生成氢气，整体反应不需要额外添加氧化剂。

图2. 电化学氧化与混酸活化协同实现苄位C–H/C–C键胺化的可能机理

综上，上海交通大学申涛团队通过精细耦合电极表面的氧化过程与溶液中的酸活化过程，实现了烷基芳烃苄位C–H/C–C键的直接N-氟磺酰胺化，并通过放大实验、复杂分子后期修饰和一锅串联双C–H键编辑验证了方法的合成价值。该研究不仅提供了一条从简单烃类原料快速获取多功能含氮合成砌块的路线，也为未来利用电化学手段调控高活性、氧化还原敏感的官能团转移反应提供了新的设计思路。

该研究成果以“Direct Synthesis of N-Fluorosulfonamides via Electrochemical Benzylic C-H/C-C Bond Amination”为题，于2026年11月5日上线于CCS Chemistry。上海交通大学柯富妹为第一作者；变革性分子前沿科学中心申涛研究员为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金（22471156、22301179）、中央高校基本科研业务费专项资金（25X010202131、24X010301678）、上海启源创新基金、上海市科技重大专项、化学生物协同物质创制全国重点实验室等资助。原文链接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.026.202608637

导师介绍

申涛，上海交通大学变革性分子前沿科学中心研究员，PI，博士生导师，2017年在北京大学获得博士学位，导师为焦宁教授，2018-2022于Tristan Lambert 教授课题组进行博士后研究，2022年入职上海交通大学，课题组主要围绕惰性键的选择性活化与重组，绿色合成化学等展开研究。近五年以第一/通讯作者在Science, Nature, Nat. Chem., Nat. Synth., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., CCS Chem.等发表研究论文20余篇。入选国家高层次人才计划，上海市领军人才计划，上海科技青年35人引领计划，上海交通大学“2030计划”及滚动支持。荣获Wiley新锐科学家奖，首届上海启源青年学者，仲英青年学者（Tang Scholar），小米青年学者，Thieme Chemistry Journals Award，教育部自然科学一等奖，中国新锐科技人物杰出成就奖，达摩院青橙奖“最具潜力奖”，NHU-CJC Innovation Award等荣誉，目前担任Transformative Chemistry、Chinese Chemical Letters青年编委。热忱欢迎对有机合成化学，绿色合成化学的博士后和研究生加入！课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/shen_tao