复杂生命动态演化是典型的非线性过程。从细胞分化到疾病发生发展，生物系统的状态转变往往伴随着大量分子变化。识别生物系统状态迁移的潜在驱动因素及其作用路径，是理解生命过程、设计扰动实验的重要基础。

为此，单细胞与多组学技术提供了丰富数据，却也带来新的挑战。一方面，混杂因素可能产生伪相关，使伴随状态变化的信号被误认为驱动因素；另一方面，生物调控具有层级或级联结构，上游因素往往通过中间环节间接发挥作用，仅凭与最终状态的关联难以追溯其影响。如何将“谁在驱动”“通过什么路径”和“改变它会怎样”联系起来，仍是解析生物系统状态转变或状态导航的重要问题。

2026年10月22日，上海交通大学数学科学学院陈洛南教授团队与东京大学合原一幸教授团队合作，在Nature Methods发表题为“CauTrigger: deciphering biological system state transitions by hierarchical causal decomposition”的研究论文，构建了一种基于层级因果分解的AI赋能框架CauTrigger。该框架将深度潜变量建模与干预性因果推断相结合，从组学观测数据中识别潜在因果触发因素及级联因果路径，解析跨层级调控关系，并通过虚拟扰动预测下游分子响应与状态变化，基于该扰动能够实现从初始状态(如疾病状态)到目标状态(如健康状态)的导航。

从目标状态出发，逐层追溯上游驱动因素

对于给定的生物系统初始状态和目标状态，CauTrigger以目标状态为分析起点，逐层追溯上游因素。在缺乏层级注释的情况下，该模型先识别当前层的候选触发因素，再将尚未选中的变量传递至下一轮分析，逐步构建连接上游因素、中间调控环节与最终状态的层级结构；对于具备生物学先验信息的数据，模型则按照预先定义的层级进行分析，如“转录因子→顺式调控元件→靶基因”调控链条。

在每一层中，CauTrigger采用双流变分自编码器，学习区分潜在因果信号与伪相关变化，并引入基于do-calculus的(干预性)因果信息流目标，以减少混杂因素的影响。同时，模型联合学习下游分子特征与目标状态，从而借助中间调控环节，逐步阐明候选因素的作用。

该模型将因素识别与扰动预测连接起来，可模拟对单个或多个因素的抑制或增强，并预测下游分子响应及状态变化趋势，为后续实验提出具体、可检验的假设。

在细胞命运转换与真实扰动数据中检验预测能力

研究团队首先在具有两层和三层调控结构的模拟数据中，改变调控强度和表达稀疏程度，系统评估CauTrigger的表现。结果表明，该模型在因果变量识别方面优于对比基线方法，可有效识通过中间层间接影响目标状态的上游因素。已有层级信息进一步提高了模型深层调控因素的识别能力。

在真实单细胞数据中，CauTrigger能够优先识别与干细胞分化和体细胞重编程相关的已知调控因子，并在虚拟增强PARP1与POU5F1后，预测出与重编程方向相符的状态变化趋势。

研究团队还利用已有CRISPR激活实验数据，将模型预测结果与实际观测的基因表达变化进行比较。在单转录因子扰动和部分双因子组合泛化场景中，CauTrigger均表现出较好的预测能力。

 跨越三个分子层级，解析糖尿病相关调控路径

在2型糖尿病相关的单细胞多组学分析中，研究团队将胰岛β细胞的转录组与染色质可及性数据纳入“转录因子→顺式调控元件→靶基因”的三层框架。CauTrigger优先识别出FOS和JUN等候选调控因子，并进一步关联到SLC30A8、RYR2等靶基因及相关顺式调控元件，从而实现将候选转录因子置于连接上游调控、中间元件与下游基因的调控路径之中。

对FOS和JUN虚拟增强后，模型预测糖尿病相关β细胞的分子状态呈现向健康状态偏移的趋势，为进一步检验相关调控机制提供了线索。

从细胞内调控拓展到菌群-宿主跨组学分析

为了检验该模型在不同生物学层级中的适用性，研究团队进一步分析了包含30名孤独症谱系障碍（ASD）儿童与30名年龄匹配神经典型对照的公开队列。基于配对的粪便菌群与宿主蛋白组数据，CauTrigger在预设的“菌群→宿主蛋白→状态”层级下，先筛选与宿主状态相关的候选蛋白，再追溯其上游菌群特征。

模型优先识别出Faecalibacterium等候选菌属，并建立了它们与免疫相关宿主蛋白之间的预测联系。虚拟增加Faecalibacterium丰度后，部分ASD样本的预测状态趋向对照样分子状态。该结果为菌群与宿主分子状态之间的相互联系提供了可检验假设，同时体现了CauTrigger在基因调控场景之外的应用潜力。

CauTrigger基于数学理论与AI赋能算法，将潜在驱动因素、跨层级级联调控路径与扰动响应联系起来，为解析生物系统状态转变与导航提供了统一的计算框架。它既可用于细胞命运转换和单细胞多组学分析，也能拓展至菌群-宿主等跨组学场景，为机制研究与扰动实验设计提供依据。因果关系及干预效果仍需针对性实验验证。

张城铭博士和蔡德雨博士为论文共同第一作者；上海交通大学数学科学学院陈洛南教授和东京大学合原一幸教授为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、科技部、上海市科学技术委员会等相关支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41592-026-03274-9