蛋白质在亚细胞层面的异常定位，是推动多种重大疾病发生与进展的关键因素之一。在病理条件下，大量蛋白质虽仍保有高度保守的活性结构域，但其空间分布出现偏差，具体表现为定位异常的突变体、剪接变体及同工酶等形式。传统小分子药物的作用机制主要依赖于对蛋白质一级序列及活性口袋的识别，缺乏对亚细胞空间位置的区分能力。因此，其在抑制错误定位致病蛋白的同时，往往也会作用于正常细胞器中的同源蛋白，引发脱靶毒性，这也是众多靶点被归为“不可成药”的重要成因之一，严重限制了精准治疗药物的研发进程。

  针对上述困境，中山大学药学院邹滔滔教授与上海交通大学药学院张翱教授团队合作，在国际权威综述期刊《Nature Reviews Chemistry》上发表题为《Subcellular photochemistry for precision spatial protein targeting》的前瞻性观点（Perspective）论文。该文全面阐述了亚细胞光化学在疾病相关蛋白空间精准干预领域的发展机遇、技术策略、现存挑战及未来趋势，为精准药物设计提供了全新的思路来源。

  联合团队聚焦于亚细胞光化学这一新兴交叉方向。该技术借助具备时空可控特性的光激活催化剂，将非活性的前药分子限定于目标亚细胞微环境中原位转化为活性药物，从而实现对错误定位致病蛋白的选择性干预，同时避免对位于正常生理位置的同源保守蛋白产生影响，在“空间维度”上达成精准识别，突破了传统药物依赖蛋白质序列进行靶向识别的固有框架。

  在该综述中，作者系统梳理了靶向定位异常致病蛋白所面临的核心科学问题，阐明了亚细胞光化学实现位点特异性干预的基本原理；归纳了将光催化剂锚定至特定亚细胞区室的主流技术手段，包括小分子靶向配体介导、基因编码、纳米载体递送等多种路径；并汇总了相关代表性研究成果，总结了亚细胞光催化前药激活在精准蛋白靶向领域的最新进展。此外，文章还客观分析了当前该领域存在的主要技术瓶颈，如生物微环境对光催化效率的干扰、组织穿透性光窗口的选择、催化剂的生物相容性及体内递送难题等，并据此提出了可行的改进策略与发展方向。

  文章指出，亚细胞光化学策略有望拓展现有可成药靶点的范畴，推动新一代具备空间分辨能力的精准药物体系发展，并为由蛋白定位失调驱动的肿瘤、神经退行性疾病等重大疾病提供全新的干预范式。

  中山大学刘默逸博士、熊啸林博士为该论文的共同第一作者，张翱教授与邹滔滔教授为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、国家科技重大专项等项目的资助，中山大学抗感染新药研发全国重点实验室与上海交通大学创新免疫治疗全国重点实验室为主要依托平台。

  论文链接：https://www.nature.com/articles/s41570-026-00864-1