近日，上海交通大学药学院樊洲龙长聘教轨副教授、张翱教授课题组联合华东师范大学药学院陈示洁研究员课题组，在无保护天然糖精准官能化研究领域取得重要进展。研究团队发展了一种配体促进的镍催化无保护天然糖C1位立体选择性芳基化新策略，实现了天然糖无需保护/脱保护即可高效、高选择性构建具有重要药物价值的芳基C-糖苷，为糖药物及糖缀合药物的快速合成提供了全新的解决方案。相关成果以“Stereoselective C1-Arylation of Native Sugars via Ligand-Promoted Nickel Catalysis”为题发表于《美国化学会志》《Journal of the American Chemical Society》。

芳基C-糖苷广泛存在于降糖药、抗病毒药物及天然活性产物中，其稳定的C-C糖苷键赋予分子优异的代谢稳定性和药代动力学性质。然而，由于天然糖分子富含羟基且具有复杂立体结构，传统合成方法通常需要繁琐的保护-脱保护步骤，不仅降低了合成效率，也限制了糖药物分子的快速构建。针对这一难题，研究团队创新设计了一类新型 N,N’-二磺酰基吡啶二甲脒三齿配体，成功实现了配体调控镍催化体系的反应活性和异头碳立体选择性的协同提升，使天然糖磺酰腙前体直接与芳基溴发生高效偶联，获得高收率、高立体选择性的芳基C-糖苷产物。

图1. 芳基C-糖苷类合成策略

以D-葡萄糖与3,5-二氟苯磺酰肼一步反应制得糖基磺酰腙供体，该过程无需柱层析纯化，并可放大至20克规模。在配体筛选中，联吡啶、菲咯啉、环己二胺等常见镍配体均未能实现有效偶联，仅Weix课题组报道的吡啶甲脒类配体L9给出4%产率（β:α = 2:1）。在此基础上，研究团队系统地对亚胺氮引入磺酰基取代基，并将骨架由二齿拓展为2,6-吡啶二甲脒三齿配体结构，最终发现2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基取代的配体L21可将反应产率提升至91%，b:a选择性提高到15:1。机理研究通过X-ray晶体学表征了镍-配体活性物种、自由基捕获实验证实了糖基自由基中间体的生成，并分别提出了热引发（条件A）与光氧化还原/镍协同催化（条件B）两条互补的反应路径。

图2. 条件优化和机理研究

 研究团队利用该策略快速构建了一系列紫杉醇糖缀合物分子库，可快速引入多种单糖和寡糖。体外生物活性研究表明，多数化合物在保持抗肿瘤活性的同时降低了正常细胞毒性，其中候选化合物6n表现出对高葡萄糖依赖性肿瘤细胞的选择性抑制作用，并具有超过四个数量级提升的水溶性，为开发新型肿瘤靶向糖缀合药物提供了重要研究基础。

图3. 紫杉醇糖缀合物库的合成和体外活性评价

 该研究建立了无保护天然糖直接构建芳基C-糖苷的新范式，不仅丰富了镍催化自由基交叉偶联反应体系，也为糖药物、糖缀合药物以及复杂糖分子的高效合成提供了新的技术平台，对促进糖化学与药物化学交叉研究具有重要意义。

 上海交通大学药学院博士后路恒、硕士研究生李雨欣和华东师范大学药学院硕士生马宁为论文共同第一作者。上海交通大学樊洲龙长聘教轨副教授、张翱教授和华东师范大学陈示洁研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和上海市自然科学基金等项目的资助。

 全文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c06488