本世纪初，吴际教授团队首次从出生后哺乳动物卵巢中分离出雌性生殖干细胞(FGSCs)并率先揭示其具有自我更新和分化潜能的雌性生殖干细胞（FGSCs）。这一发现打破了“出生后不再产生新卵母细胞”的百年传统认知，为女性不孕、卵巢早衰、多囊卵巢综合征等疾病治疗、生育力保存、动物繁殖和再生医学等开辟新途径。那么，FGSCs究竟遵循怎样的“指令”？为什么有的能保持自我更新，有的却走向分化或凋亡？解开这个谜题，不仅关乎女性生育能力的维持，更将为精准干预干细胞命运、治疗生殖相关疾病提供重要的理论基础。

2026年3月17日，上海交通大学Bio-X研究院吴际教授团队在Advanced Science在线发表题为“N4-acetylcytidine in LncRNA Gm26917 Promotes Translation in Female Germline Stem Cells by Recruiting Ribosomal Protein mRNA via EEF1A1”的研究论文。本研究首次揭示了一条调控FGSCs命运的全新分子机制：ac4C修饰增强LncRNA Gm26917的稳定性，促进其与Rpl10 mRNA的原位互作，进而增强Rpl10 mRNA的稳定性，使蛋白量增多，最终上调整体翻译效率，决定干细胞的增殖、分化与凋亡命运。研究也在小鼠体内验证了其生理意义-敲除ac4C修饰酶NAT10直接导致卵巢内FGSCs减少、卵巢发育受损。此外，研究还发现EEF1A1蛋白作为RNA结合蛋白介导了Gm26917-Rpl10互作，为这一调控轴增添了关键的分子桥梁。综上，本研究发现lncRNA上ac4C修饰调控其与mRNA的空间互作，阐明了一个新的ac4C-Gm26917-EEF1A1-Rpl10调控轴在FGSCs维持中的作用。

在该研究中，研究人员首先发现ac4C的修饰在FGSC分化过程中的动态调节，对其稳态维持至关重要。分化伴随的ac4C水平下降（通过NAT10抑制得以重现），以及ac4C对基因的双向调控效应（在下调基因中降低，在上调基因中升高），提示在FGSCs稳态维持过程中存在一个调控ac4C动态变化的复杂网络。

进一步研究发现，ac4C修饰参与RNA-RNA互作调控。其中关键互作对Gm26917-Rpl10可影响RPL10蛋白的表达量。RPL10作为细胞内蛋白质合成的“装配工人”，参与整个细胞的“翻译效率”调控。从RNA修饰到RNA稳定性，再到蛋白质合成速率，精准地调控着FGSCs的增殖、分化、凋亡等关键生命活动。

图示  ac4C对FGSC命运的转译调控

为验证这一机制在生理条件下的真实性，研究团队在小鼠模型中进行了体内验证。结果显示：敲除ac4C修饰酶NAT10后，由其调控的Gm26917-Rpl10互作减弱，小鼠卵巢内雌性生殖干细胞的数量显著减少，卵巢的正常发育遭到破坏。 这一发现直接证明了ac4C修饰在维持FGSCs细胞池和卵巢功能中的不可或缺性。深入了解互作的分子机制，发现EEF1A1蛋白扮演了“分子桥梁”的角色，确保LncRNA Gm26917与Rpl10顺利结合，从而保证这一调控通路的顺畅运行。

综上，本研究层层递进，从RNA修饰到RNA稳定性，再到RNA-RNA原位互作，最终到翻译效率，揭示了调控FGSCs发育的全新机制。研究发现的ac4C-Gm26917-EEF1A1-Rpl10调控轴，为干预卵巢功能、治疗不孕症提供了潜在的药物靶点。此外，研究还提出了一个有趣的展望：部分RNA虽自身缺乏ac4C修饰，却可能通过与携带ac4C修饰的其他RNA发生相互作用，而受到间接调控，这一观点拓展了ac4C修饰功能研究的边界。

本论文的第一作者为李新月博士研究生。通讯作者为吴际讲席教授和胡晓鹏助理研究员。该研究得到了国家重点研发计划和上海市及上海交通大学(2030计划)的科研项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520059