多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种由浆细胞异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤^[1]。约20%的患者可分泌大量单克隆免疫球蛋白轻链（light chain，LC），其中约12–15%进一步发展为轻链型淀粉样变性（AL amyloidosis）[2]。该过程主要由LC错误折叠并形成淀粉样纤维，继而沉积于多种组织和器官所致^[3]。大规模队列研究表明，合并AL淀粉样变性的MM患者总体生存率显著降低，提示阐明MM患者来源LC淀粉样纤维聚集体的组装及致病机制具有重要意义^[4]。然而，尽管AL患者来源LC淀粉样纤维聚集体的结构已得到较多研究，MM患者来源LC纤维的结构信息仍长期缺乏；此外，两者在结构特征及形成机制上的异同亦尚不清楚。

2026年2月，上海交通大学Bio-X研究院李丹团队，复旦大学附属中山医院周京敏团队，中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪团队合作在Nature Communications上发表题为 “Cryo-EM structures of light chain fibrils from abdominal fat biopsies of multiple myeloma patients” 的研究论文。该研究首次对来自MM患者临床活检样本的淀粉样纤维进行提取与高分辨率结构解析，揭示了MM来源轻链淀粉样纤维的结构特征，并提出其形成遵循浓度驱动的聚集新机制。

研究团队收集了两名合并AL淀粉样变性的MM患者的腹部脂肪活检样本，通过组织病理学与免疫标记确认样本中存在LC淀粉样纤维沉积。进一步的纤维提取和冷冻电镜结构分析显示，其中一名患者的轻链形成两种不同的纤维结构，另一名患者则形成单一纤维结构。该结果表明，即使处于同一疾病背景，轻链蛋白也可以形成构象差异显著的多种淀粉样纤维结构，呈现出一定程度的结构多样性。

图1：MM患者活检组织LC病理纤维聚集体的提取与表征

更为关键的是，将MM患者来源纤维与既往报道的AL患者来源纤维进行比较后发现，两者虽然都以轻链可变区为核心并保留了分子内二硫键，但在螺旋手性、突变数量以及局部折叠路径等方面存在差异。结合AlphaFold结构预测与Rosetta能量计算分析发现，AL来源轻链的突变显著降低了其天然折叠稳定性，而MM来源轻链整体更接近天然构象的稳定状态。这一系列结果提示，MM与AL在轻链淀粉样纤维形成机制上可能存在本质差异：对于AL患者而言，突变驱动的结构不稳定性是引发聚集的重要因素；而在MM患者中，即使轻链本身结构相对稳定，大量异常浆细胞分泌的轻链蛋白也可能突破聚集阈值，从而通过“浓度驱动”机制诱发淀粉样纤维形成。

此外，本研究还系统比较了不同轻链纤维中互补决定区（CDR）的结构参与情况，发现CDR1和CDR3均参与纤维核心，而CDR2则常被排除或仅部分保留，提示不同区域在淀粉样聚集中具有差异化贡献。

图2 MM和AL患者轻链纤维形成机制示意图

总体而言，本研究首次解析了MM患者活检样本来源轻链淀粉样纤维的高分辨率结构，并提出“浓度驱动的聚集途径”是MM患者淀粉样纤维形成的关键机制之一。上述发现进一步深化了对轻链淀粉样变性分子机制的认识，为提高诊断精确度以及发展靶向治疗策略提供了坚实的结构基础与机制依据。

本研究由上海交通大学Bio-X研究院李丹教授，复旦大学附属中山医院周京敏教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心刘聪研究员担任共同通讯作者。上海交通大学Bio-X研究院博士研究生姚语萱，复旦大学附属中山医院已毕业博士生姚顺和徐亚妹教授为该论文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、中国科学院及上海市相关科研计划的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69784-4

引用文献

1. Malard, F., et al., Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primers, 2024. 10(1): p. 45.

2. Bahlis, N.J. and H.M. Lazarus, Multiple myeloma-associated AL amyloidosis: is a distinctive therapeutic approach warranted? Bone Marrow Transplant, 2006. 38(1): p. 7-15.

3. Merlini, G., et al., Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 38.

4. Yu, C., et al., A Comparative Study of Clinical Characteristics, Cytogenetic Abnormalities and Outcomes Among Multiple Myeloma, Primary Light-Chain Amyloidosis and Multiple Myeloma with Concurrent AL Amyloidosis. Blood, 2023. 142: p. 2032.