多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的生殖内分泌代谢性疾病，严重影响女性生殖健康，常合并抑郁、焦虑、肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等临床表型。PCOS具有明显家族聚集性和高度遗传性，系统解析其遗传结构一直是该领域的研究重点与难点。

2025年11月4日，上海交通大学Bio-X研究院师咏勇团队联合山东大学、青岛大学、安徽医科大学等高校的团队在Nature Genetics期刊上发表了题为“Multi-ancestry genome-wide association analyses of polycystic ovary syndrome”的研究论文。该研究纳入超40万份样本，通过跨祖先全基因组荟萃分析，共鉴定出94个独立遗传位点，包含73个首次报道位点，极大拓展了对该疾病遗传基础的认识。研究进一步通过功能基因组学、进化遗传学、多基因风险评分与药物靶点挖掘等多维度分析，全面描绘了PCOS的致病通路与调控机制，为深入理解其复杂遗传结构及开发精准治疗策略提供了重要理论基础与转化视角。

为破解 PCOS 遗传密码，研究团队在先前基础上，依托PCOS专病队列，纳入12419名中国PCOS患者和34235名对照开展全基因组关联分析，筛选出70 个位点；继而整合欧洲人群数据进行跨祖先荟萃分析，最终锁定94个位点。功能注释发现，位于AMH基因上的错义突变rs10407022在东亚人群中效应更强，可能与PCOS患者卵泡数量增多和雄激素水平升高相关。基因富集分析提示，PCOS相关基因显著富集于PPARG信号通路等过程，且单细胞RNA测序数据表明，这些基因在卵巢颗粒细胞中活跃表达。

通过跨人群精细定位技术（SuSiEx），研究团队精准筛选出多个高可信度的潜在因果变异。双向孟德尔随机化分析则系统揭示了PCOS与心脏代谢指数及生殖性状的因果关系。值得关注的是，该研究还系统对比了汉族与欧洲人群的遗传特征，发现两者存在显著的遗传重叠，但也存在明显差异：汉族人群PCOS遗传度更高，且代谢相关基因承受的选择压力更为显著；而欧洲人群中生殖相关基因的选择信号更强。这提示不同人群的PCOS发病可能分别存在“代谢驱动”或“生殖驱动”的特点。团队进一步构建适用于多种族的多基因风险评分（PRS）模型，风险比高达13.63倍，展现出优异的疾病分层能力。在药物研发探索中，研究不仅从遗传层面验证了胰岛素增敏剂的作用，还发现了GATA4、HOXD3等潜在新药靶点，并提示甜菜碱、替米沙坦及抗炎药阿塔西普等或具治疗潜力。

综上，该研究首次在中国与欧洲多祖先群体中系统揭示了PCOS的遗传结构，发现了大量新风险位点，并从遗传角度揭示了PCOS的病理机制与药物靶点。这些发现不仅深化了对PCOS遗传基础的理解，也为后续功能实验、临床转化及个体化治疗提供了重要依据。未来，结合更多人群数据、开展细胞与动物模型验证、推动遗传指导的临床试验，将有望实现PCOS的精准预防与治疗。

此项研究由上海交通大学Bio-X 研究院、山东大学、青岛大学/青岛大学附属医院、安徽医科大学等合作完成，研究得到了贺林院士和陈子江院士的鼎力支持。上海交通大学Bio-X研究院师咏勇教授、生殖医学与子代健康全国重点实验室赵涵教授、青岛大学/青岛大学附属医院李志强教授、安徽医科大学曹云霞教授为共同通讯作者。生殖医学与子代健康全国重点实验室赵涵教授及赵世刚教授、上海交通大学Bio-X研究院张曼菲副教授、安徽医科大学徐玉萍主任与青岛大学公共卫生学院硕士研究生薛佰强为共同第一作者。黑龙江中医药大学“中医妇科学”国家重点学科带头人吴效科主任也对该研究给予了重要支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02393-x