在药物分子的后期结构改造中，分子骨架中一到两个原子的微小改变可能会引起显著的药物活性变化。喹啉及其衍生物作为优势药效骨架，对其进行单原子骨架编辑可能助推潜在药物的发现。近年来，骨架编辑技术通过原子插入、删除或交换实现分子核心结构重组，为药物后期修饰提供了新思路，但针对喹啉的碳-碳单原子直接置换仍属研究空白。

上海交通大学吴华课题组聚焦于重排杂环化学研究，即重排化学介导的氮杂环合成与改造：一方面建立了基于双亲核-双亲电试剂参与的催化不对称环化重排策略，实现了一系列具有合成挑战性的手性氮杂环的立体选择性构建（ACIE 2023, 62, e202217954; ACIE 2023, 62, e202313797; ACIE 2024, 63, e20231718; JACS 2024, 146, 26387; Adv. Sci. 2024, 11, 2402532）；另一方面，发展了基于偶极环加成-协同重排过程的环化重排策略，并实现了一系列芳香氮杂环的骨架改造和外围修饰中（Nat. Chem. 2025, 17, 952；JACS 2025, 147, 30050）；此外，该小组利用手性铜催化，系统地研究了不对称1,2-氮杂芳基重排反应（ACIE 2025, 64, e202511791）。基于以往研究基础，近日该小组利用“分子间环化重排策略”，通过单原子碳插入-删除对喹啉进行骨架编辑，这一成果于10月22日发表在J. Am. Chem. Soc.期刊上（https://doi/10.1021/jacs.5c14766）。该方法通过母体喹啉与缺电子炔烃的环化重排反应、6π-氮杂电环化反应等关键步骤，实现C4位碳原子删除与C3位新碳原子（携带酯基）的插入，完成喹啉的骨架重构。该策略具有广泛的底物适用性，涵盖喹啉及相关氮杂芳烃，并在药物分子后期修饰中展现了重要的实用价值。

图1. 研究背景和反应设计

作者以2-苯基喹啉N-氧化物和廉价易得的丁炔酸二甲酯为起始原料，在一系列条件筛选中发现涉及硅胶板的固相合成对于产物的生成至关重要。通过筛选最佳反应条件确定为：四氢呋喃作为溶剂、5 Å 分子筛作为添加剂，在 50 °C 下进行反应，观察到 N-氧化物完全转化为苯并氮杂䓬中间体后，将反应混合物浓缩，置于聚丙烯型硅胶板上3天，最终以良好的总产率（57%）得到 2-苯基喹啉-3-羧酸甲酯 1a。在得到最优的反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（图2）：2-芳基、烯基、烷基取代的喹啉N-氧化物均可顺利转化（1a-1w），苯环上邻、间、对位取代基（如硝基、卤素、醚键等）均兼容；喹啉苯环C5-C8位不论含供电子基团或吸电子基团时均能高效反应（1x-1am）。此外，丁炔酸二酯基的烷基链可替换为苄基、辛基等（1an-1ap），并成功拓展至1,8-萘啶与1,5-萘啶（1aq-1ar）。值得注意的是，多种C4-芳基取代喹啉N-氧化物（2-4）均生成同一产物1a，这一发现确证了反应中存在C4碳原子删除过程。而C3位取代喹啉N-氧化物（5, 6）与DMAD反应时，通过C3至C4的碳迁移过程生成相应喹啉衍生物（1as, 1at），且新引入的酯基位于C2与原始C3位之间。

图2. 喹啉衍生物间位酯基化的底物范围

该方法克级规模反应收率良好，产物可进一步氧化并实现C8位碘代（图3）。该方法在药物后期修饰中展现出独特的价值：多种药物分子（如吉非罗齐、丙磺舒等偶联物）的喹啉骨架均可直接编辑（1au-1aw）；复杂药物分子孟鲁司特（含多个敏感官能团）也能成功转化为C3-酯基化产物（1bb），展现其优越的官能团耐受性。喹啉三位官能团酯基的引入也为后续的衍生化提供了条件。

图3. 氮杂芳烃单原子碳插入-删除的合成应用

作者通过控制实验验证了反应机理（图4）：喹啉N-氧化物与丁炔酸二酯经1,3-偶极环加成/3,5-σ重排/扩环生成苯并氮杂䓬中间体C，硅胶促进其脱酰基生成3H-苯并氮杂䓬D，并异构化为5H-苯并氮杂䓬E，随后发生6π-氮杂电环化形成中间体F，最终在硅胶硅醇基作用下实现碳删除。中间体11和12的分离与转化实验进一步支持该机理。固体核磁证实碳删除片段吸附于硅胶表面。

图4. 机理实验和可能的反应途径

综上所述，作者开发了一种单原子碳插入-删除策略，通过均相与固相反应相结合的模式，实现了氮杂芳烃的位点选择性骨架编辑，高效合成了具有合成价值的3-羧基化衍生物。该转化在无金属条件下进行，反应经历环化重排、脱氧、三烯异构化、6π-电环化及单碳消除等一系列高度有序步骤。该方法成功应用于多种药物分子的后期修饰，展现了良好的实用价值。通过环化重排与选择性C-C键裂解的协同作用，实现了远离反应位点的芳香C=C键远端活化，解决了传统方法难以实现的转化难题。该碳-碳交换策略为分子编辑与重排化学的发展提供了新思路。

该论文的第一作者为上海交通大学药学院博士生田迪，杨鹭森、袁鹏，何玉萍为共同作者，吴华为唯一通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、上海交通大学及药学院的支持。

论文信息：Di Tian, Lu-Sen Yang, Peng Yuan, Yu-Ping He, Hua Wu,* Skeletal Editing of Quinolines by Single-Atom Carbon Insertion−Deletion, J. Am. Chem. Soc., 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c14766

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/wu_hua