近日，上海交通大学系统生物医学研究院赵小东课题组于Nature Communications 杂志上正式在线发表了题为“Histone serotonylation promotes pancreatic cancer development via lipid metabolism remodeling”的研究论文。该研究揭示了组蛋白五羟色胺化修饰在胰腺癌进展中的作用，发现胰腺癌中组蛋白五羟色胺化修饰通过调控脂质代谢重塑促进胰腺癌进展。这些研究结果为研发胰腺癌新的诊疗策略提供了潜在靶点。

五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT，血清素）是一种在中枢神经系统中发挥作用的神经递质，与情绪、睡眠、认知相关。而过去十年，许多研究也发现5-HT影响肿瘤进展。5-HT通过结合特定的膜受体并耦联各种信号通路发挥功能，促进肺癌、乳腺癌、结直肠癌等进展。除受体相互作用外，5-HT还可作为蛋白质共价翻译后修饰的底物。组蛋白H3的第5位点谷氨酰胺残基可被五羟色胺化修饰(H3K4me3Q5ser)，一种与基因表达激活相关的表观遗传修饰。组蛋白的柔性尾部氨基酸残基位点可发生多种翻译后修饰，在癌症形成、进展以及治疗中起到重要作用。然而，组蛋白五羟色胺化如何影响肿瘤进展仍知之甚少。胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的癌症之一，5年总生存率低于10%。当前的疗法对PDAC患者效果有限，急需进一步理解调控PDAC发展的分子机制。合作团队之前的工作发现5-HT信号通路通过增强胰腺癌细胞有氧糖酵解促进胰腺癌的恶性进展。那么，组蛋白五羟色胺化修饰是否在胰腺癌进展中发挥作用呢？

本研究通过对采集的胰腺癌患者临床样本数据进行分析，发现H3K4me3Q5ser和转谷氨酰胺酶2（transglutaminases 2，TGM2，催化组蛋白H3五羟色胺化修饰的酶）在胰腺癌中高表达并与患者不良预后相关。在胰腺癌细胞中，敲低TGM2或引入H3.3Q5A突变以减弱H3K4me3Q5ser修饰，均可以显著降低细胞增殖速率和克隆形成能力，提高凋亡细胞的比例。进一步小鼠体内成瘤实验显示下调H3K4me3Q5ser修饰水平显著抑制了肿瘤生长。从机制上说，胰腺癌细胞中高水平的5-HT引起TGM2介导编码硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoA desaturase，SCD）基因启动子区域形成组蛋白五羟色胺化修饰，从而促进SCD的表达，并引起SCD相关的脂质代谢重塑，最终促进胰腺癌恶性进展。

综上所述，本研究揭示了组蛋白五羟色胺化修饰是胰腺癌进展的重要驱动因素。组蛋白五羟色胺化通过上调SCD重塑脂质代谢，从而促进胰腺癌进展。这一发现为探索PDAC潜在的治疗方案提供了参考。

上海交通大学系统生物医学研究院赵小东教授与上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所张志刚研究员为本文的共同通讯作者。赵小东团队2022级直博生林桑和谭胜老师为论文共同第一作者。上海交通大学系统生物医学研究院为第一作者单位。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61197-z#Sec1