近日，上海交通大学心理学院/医学院附属精神卫生中心袁逖飞教授团队、上海科技大学胡霁教授团队和中国科学院长春应用化学研究所王晓辉教授团队合作在Science Bulletin上发表了题为“Psychedelics for treating psychiatric disorders: from circuit mechanisms to applications”的展望文章，系统总结了致幻剂在治疗精神心理疾病中的研究进展，并对未来的发展方向进行了展望。

致幻剂是一类能改变知觉、情感和认知的精神活性物质，其在精神心理疾病治疗中的潜在价值正逐渐受到科学界所重视。然而，尽管致幻剂在干预情绪障碍和精神心理疾病方面展现出前所未有的治疗潜力，其发挥作用的神经环路机制尚不明确，因此致幻剂的医疗应用在大多数国家被严格限制，严重阻碍了致幻剂在精神医学领域的发展和应用。

根据作用机制的差异，致幻剂分为经典与非经典两类。经典致幻剂涵盖色胺类、苯乙胺类和麦角碱衍生物等，其与 5-HT2A 受体紧密结合，在大脑多个关键区域发挥作用。此外，经典致幻剂同样在精神心理疾病治疗中表现出独特效果。在抑郁症治疗方面，研究发现经典致幻剂如裸盖菇碱和麦角酸二乙酰胺（LSD）能够快速且持久地提升前额叶皮层的树突棘密度，进而有效减少抑郁样症状。深入探究其分子机制，发现这一过程与 BDNF 受体 TrkB 受体的激活密切相关，LSD 和裸盖菇碱可与之结合，通过增强神经可塑性，发挥长效抗抑郁作用。非经典致幻剂氯胺酮同样表现出色，其不仅能增加抑郁症相关脑区的树突棘密度，还可作用于外侧缰核（LHb）等靶点，进而发挥抗抑郁作用。此外，在如创伤后应激障碍（PTSD）和物质依赖（SUD）等负性记忆相关精神障碍中，致幻剂也展现出潜在的治疗价值。经典致幻剂如赛洛西宾和LSD以及非经典致幻剂伊博格碱和氯胺酮都能够对恐惧记忆和酒精依赖等精神障碍和症状产生令人欣喜的治疗效果。

致幻剂的脑区、分子靶点及临床效果

文章中展示了不同致幻剂的作用的脑区、分子靶点及临床效果。在靶脑区方面，海马体、前额叶皮层和杏仁核是关键区域。经典致幻剂如裸盖菇碱、LSD和3,4 -二甲基色胺等主要作用于这些脑区，通过与 5-HT2A 等受体结合，在抑郁症、焦虑症、PTSD和 SUD等疾病治疗中发挥作用；非经典致幻剂中，氯胺酮作用于 NMDA 受体，在抑郁症、焦虑症治疗中有效，二亚甲基双氧苯丙胺作用于 SERT，对 PTSD 和 SUD 有治疗效果，伊博格碱则通过与 KOR 结合，在 SUD 治疗及减少酒精摄入方面表现出潜力。

尽管致幻剂前景广阔，但致幻剂在临床应用过程中还面临许多阻碍。多数国家将致幻剂列为非法物质，法律政策的严格限制成为其临床应用的主要障碍。不过，部分国家已出现积极转变，如泰国大麻合法化、中国和新加坡批准艾司氯胺酮鼻喷剂用于抑郁症治疗等，预示着未来政策可能逐步放宽。此外，社会污名化使精神心理疾病患者可能错失致幻剂治疗机会，复杂的临床试验审批流程也阻碍了研究进展。

最后，文章讨论了未来可能的研究的方向。首先是研发新型致幻剂类似物，基于结构生物学研究，开发高选择性的致幻性类似物，减少副作用，提升治疗效果；其次是推动完善致幻剂相关立法和政策，营造有利的研究和应用环境。促进致幻剂在精神心理疾病治疗中的合理应用，为全球精神心理健康事业注入新的活力，改写精神医学治疗格局。

文章信息：

Jie Li, Yuting Jiang, Dan Cheng, Jianjun Cheng, Ji Hu, Xiaohui Wang, Ti-Fei Yuan, Psychedelics for treating psychiatric disorders: From circuit mechanisms to applications, Science Bulletin, 2024

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.11.033.