为了提高核苷和核酸类似物的稳定性、药物疗效和药代动力学性质，药物化学家开发了以C(sp³)-P(V)键为特征的烷基膦酸酯作为天然存在的磷酸二酯骨架的电荷中性替代品，并在主链修饰策略方面取得了显著的成功。这些主链修饰以及其他含C(sp³)-P(V)键的化合物在药物、农用化学品和功能材料中的关键作用推动了开发高效和模块化的合成方法来制备烷基膦酸酯。自由基膦酰化反应在替代传统C(sp³)-P(V)键构建方面取得了重大进展，但通常依赖于预活化反应底物，需要额外的制备步骤，并降低了原子经济性。此外，在这些方法中过量使用P（III）试剂限制了它们的实用性，特别是对于高度功能化的P（III）试剂进行后期烷基修饰。此外，P（III）试剂固有的氧化敏感性长期阻碍其在氧化偶联中的应用。

近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心商明课题组提出了一种通用的、模块化的利用光电协同作用，在温和的反应条件下，直接使用羧酸，并且以P（III）化合物作为限制试剂合成功能化烷基膦酸酯的方法。这一成果近期以“Photoelectrocatalyzed Alkylation of Phosphonites by Direct Decarboxylative C(sp³)-P Coupling”为题发表在期刊Angewandte Chemie上, 博士研究生袁康宁为论文的第一作者，上海交通大学为第一通讯单位。

在最优条件下，作者对反应底物的适用范围进行了详细的考察。表明该反应条件不仅适用于一系列核苷和各类天然产物衍生的以及含有各类官能团的芳基亚膦酸酯，同样适用于亚磷酸三酯和二芳基亚膦酸酯。为了进一步评估合成烷基膦酸酯方法的通用性，作为还探索了多种烷基羧酸作为直接脱羧C(sp³)-P偶联的底物，对于一级、二级和三级羧酸都可以很好的兼容。这些结果突出了该方法在合成化学和药物化学应用方面的广泛适用性和变革潜力。

此外，作者还展示了合成的烷基膦酸酯的进一步转化，以证明其在合成中的多功能应用。化合物12可以用Lawesson试剂转化为P-S化合物，也可以用乙基溴化镁转化为乙基衍生物。此外用PCl₅处理可以转化为膦酰氯中间体，它可以进一步与格氏试剂、烷基胺和苯酚反应。对于化合物14，同样可以用Lawesson试剂转化为P-S化合物；以三氟甲烷磺酸为催化剂，可以水解成磷酸。或者，可以分别使用甲基锂或乙基溴化镁转化为甲基或乙基衍生物。此外，同样用PCl₅处理可以转化为膦酰氯中间体并进一步与格氏试剂反应。另外，这些结果证明了含有OMe和OBn基团的产物的多功能性和实用性。作者还探索了将该方法整合到药物活性分子合成中。从丁二酸单甲酯出发，通过自由基膦酰化反应再进行DIBAL-H还原的合成步骤可以实现醛氧化酶抑制剂78的合成。

随后，作者设计了一系列实验来探究反应机理，通过对副产物的检测、自由基捕获实验以及化学计量金属实验证明了Fe(III)作为活性物种启动LMCT过程产生烷基自由基，自由基加成形成膦中心自由基后，离去基为苄基通过直接的β断裂形成产物，而对于非苄基的伯烷基离去基，则通过进一步的ERPC过程氧化为膦正离子后发生β断裂形成产物。此外还通过CV实验揭示了乙酸钾作为添加剂在抑制Fe（II）催化剂的阴极还原方面的作用。

综上所述，作者实现了一种直接脱羧C(sp³)-P偶联的光电催化方法，提供了一种从简单易得的羧酸模块化合成烷基膦酸酯的途径。该反应的成功取决于电化学阳极氧化和光催化配体金属电荷转移（LMCT）脱羧的协同结合。通过使用P（III）试剂作为限制试剂，该方法能够对核苷及其他复杂分子衍生的亚膦酸酯进行有效的烷基修饰，这是现存方法难以获得的。详细的机理研究阐明了Fe催化剂和添加剂的关键作用，为进一步研究光电催化C(sp³)-杂原子成键反应提供了有价值的研究基础。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202500744