DNA甲基化生物标志物挖掘近年来在疾病早期诊断、分子机制研究和风险预测等领域展现出巨大潜力。然而，定义潜在的因果关系是一项重大挑战，尤其混杂因素（如测量噪声和个体差异）的干扰导致现有方法生成的候选标志物可靠性不足，进而需要依赖昂贵且耗时的实验验证。这不仅限制了研究的广泛开展，也阻碍了临床应用的推进。

为此，上海交通大学生物医学工程学院钱晓华课题组近日在《Nature Communications》期刊上发表文章Causality-driven Deep Regularization for Reliable DNA Methylation Biomarker Discovery，从因果关系角度排除噪声干扰、识别潜在致病因素，为DNA甲基化生物标志物的可靠挖掘提供了全新的解决方案，有效解决了传统方法在因果关系推断中的局限性，显著提升了生物标志物发现的准确性和可靠性。唐欣鹭、郭睿和莫湛锋为该论文的共同第一作者，钱晓华老师是唯一通讯作者。

图1  本研究的概述

a：DNA甲基化生物标志物挖掘的挑战；b：所提出的因果驱动的深度正则化（CDReg）框架概述；c：综合性能评估。

作者开发了一种因果驱动的深度正则化框架，整合因果思维、深度学习和生物学先验知识，通过两项关键创新解决甲基化标志物挖掘可靠性不足的难题。具体来说，1）提出空间关系正则化：利用共甲基化特性，鼓励相邻位点获得相似权重，从而排除孤立噪声位点，优先选择聚集性位点簇。2）开发对比方案：受随机对照试验启发，将同一主体的患病与正常样本在嵌入空间中分开，放大疾病特异性位点的权重，确保所选标志物真正与疾病相关。

实验结果表明，所提出的框架在模拟数据和大型公开数据（如肺腺癌、阿尔茨海默病和前列腺癌）中均表现出色，能够有效识别具有强类间鉴别性和生物学相关性的生物标志物。此外，该框架可灵活处理多种数据类型（如微阵列和全基因组亚硫酸氢盐测序数据），为研究人员提供了强大的工具支持。

研究团队与本院古宏晨-徐宏教授团队长期密切合作，专注于DNA甲基化癌症早筛技术的研发，负责其中数据挖掘算法设计，打通了从生物标志物发现1,2到引物设计3和检测技术4的全面流程。最具影响力的成果之一是结直肠癌早期筛查工具，已成功应用于万人级别的大型前瞻性队列研究，并在合肥社区筛查中成功检测出多例早期癌症和癌前病变，为及时干预和治疗提供了宝贵的时间窗口。通过结合生物信息学、分子生物学和临床专长的跨学科合作，团队成功将计算发现转化为实际应用，助力公共健康事业发展。未来，团队计划将成果扩展至更多疾病领域，推动早期检测和精准医疗的普及，赋能健康中国建设。

研究组介绍

上海交通大学生物医学工程学院钱晓华课题组（Medical Image and Health Informatics Lab，MIHI，https://mihi.sjtu.edu.cn）长期致力于重大疾病微小进展的前沿研究，围绕肿瘤和运动障碍开发一系列微小特征挖掘与稳定分析算法，并将科研成果转化为实际应用。除上述通过革新数据挖掘策略实现癌症甲基化高效早筛之外，主要成果还包括：1）提出医学动作视频细分技术，开创利用动作视频实现帕金森病智能评估的新体系；2）提出低对比度肿瘤影像泛化性表征技术，首创体检级CT实现胰腺癌筛查与早诊的基层可行新模式；3）提出复杂微小器官的影像稳定性分析技术，提供利用临床级影像实现胰腺癌精准手术规划的新范式。基于上述共性通用技术，成功构建了帕金森病视频智能评估系统和胰腺癌“筛-诊-疗”全栈式智能生态，服务于广大患者。

参考文献

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论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56054-y