近日，上海交通大学Bio-X研究院胥川团队在Molecular Biology and Evolution（IF=11）在线发表了研究论文“Most m⁵C modifications in mammalian mRNAs are nonadaptive”。该研究通过基于自然选择理论推导和RNA修饰组测序数据的分析，对m5C修饰存在的广泛性、进化保守性、以及功能性进行深入研究，用一系列证据论证了m⁵C修饰的“分子错误”假说。

RNA m⁵C修饰是指RNA中胞嘧啶碱基的第5位碳上添加一个甲基的现象。它是一种广泛存在的RNA修饰，在mRNA和非编码RNA中都有检测到。尽管已有部分报道称m⁵C修饰在调节一些生物过程中具有功能，但尚不清楚在mRNA上大多数观察到的m⁵C修饰是否具有功能。

为此，本研究分析了哺乳动物多个组织或发育阶段的mRNA修饰数据，通过对m⁵C位点和非甲基化的C位点的对比，发现：1) m⁵C修饰率在人和小鼠组织中分别低至0.006% 和 0.002%；2) m⁵C修饰率与C碱基数在各物种组织中均呈强负相关；3) 同一物种内大多数基因的m⁵C修饰率与C碱基数在组织间呈现负相关；4) 基因不同区域 (包括5'-UTR, CDS和3'-UTR) 的m⁵C修饰位点及其cis-elements都没有更高的保守性。5) 经过推测，超过80%的m⁵C修饰是非适应性的。这些发现表明mRNA m⁵C修饰大部分是非适应性的，主要应源自于修饰机器的错误运行，符合“分子错误”理论。此外，作者还提出和讨论了发掘适应性m⁵C修饰及其基因的新方法，也讨论了为什么分子错误可以存在的原因。

需要强调的是，本研究并不是说全部m⁵C修饰是非适应性的、没有功能的，而是说大部分m⁵C修饰是这样的。因此，该研究与目前发现的少数功能性m⁵C修饰的案例并不冲突，与认为m⁵C修饰可以具有功能的观点也不冲突。不仅如此，我们还可以利用“分子错误”的特征，去发掘适应性的功能性m⁵C修饰位点和基因。总而言之，m⁵C修饰的适应性和非适应性观点，二者相互补充，为m⁵C修饰的研究提供更加全面的知识。

上海交通大学Bio-X研究院博士生李徵为本论文第一作者，米凯参与了该研究。上海交通大学Bio-X研究院胥川博士为本文唯一通讯作者。

参考文献：

Li, Z., Mi, K., & Xu, C*. (2025). Most m5C modifications in mammalian mRNAs are nonadaptive. Molecular Biology and Evolution, msaf008.

论文链接：https://doi.org/10.1093/molbev/msaf008