近期，上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室李志勇教授课题组在Journal of Natural Products上发表了“Cyclopeptide Avellanins D-O with Antimalarial Activity from the Mariana Trench Anemone-Derived Hamigera ingelheimensis MSC5”论文，报道了从马里亚拉海沟海葵共生真菌Hamigera ingelheimensis MSC5分离制备具有抗疟原虫活性的环肽类新化合物Avellanins的成果。生命科学技术学院博士生李昊为论文第一作者，李志勇教授为论文通讯作者。

共生是自然界普遍存在的现象，尤其是海洋低等生物（例如海绵、珊瑚、海葵等）普遍与微生物共生形成全生物体（Holobiont）。海洋共生微生物对于宿主发挥化学防御等功能，因此是海洋药物开发的宝库。但是，超过99%的海洋共生微生物尚不能在实验室分离培养，因此海洋共生微生物代表了远未被认知与开发的海洋新资源。李志勇教授课题组前期已经从海绵、珊瑚、海葵等海洋低等生物中分离了几千种共生微生物，并从这些海洋共生微生物中分离制备了200多种新结构天然产物，活性分析显示大多具有细胞毒、抗菌等活性，为海洋药物开发提供了丰富的先导化合物。

深海海山被被誉为“海底大花园”，全球约有3万座海山，但探索过的海山仅约300多座（1%）。海山生态系统中典型深海生物主要有海绵、珊瑚、海葵、海百合等。与浅海全生物体相比，由于深海独特的环境，孕育了独特的基因及其产物，因此，深海全生物体中的共生微生物是亟待开发的宝贵资源。

本研究从马里亚拉海沟北坡海山生态系统海葵中分离到一株真菌Hamigera ingelheimensis MSC5，在基因组信息指导下，集成利用‌基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）、核磁共振（NMR）、单菌多次级代谢产物（OSMAC ）、液相色谱-质谱/质谱（LC-MS/MS）与全球天然产物分子网络（GNPS）等多种新技术（图1），从海山海葵共生真菌Hamigera ingelheimensis MSC5中分离出12个新的环状五肽化合物Avellanins D−O(1−12)（图2），以及1个已知的环状五肽Avellanin C（13）。采用核磁共振、质谱、x射线衍射分析和Marfey方法对这些化合物结构和绝对构型进行了表征。同时，通过对Hamigera ingelheimensis MSC5基因簇分析提出了Avellanins的生物合成途径（图3）。最后通过规模化发酵制备Avellanins系列化合物，并对产量比较多的化合物Avellanins D−I（1-6）、Avellanin C（13）针对恶性疟原虫Plasmodium falciparum 3D7进行了抗疟疾活性评价。结果显示，新化合物Avellanin I具有显著的抑制恶性疟原虫Plasmodium falciparum 3D7的生物活性（IC50值为0.19±0.09μM），与阳性对照的疟疾特效药氯喹、青蒿素的活性相近。因此，本研究制备的系列环五肽新化合物为新型抗疟疾药物开发提供了先导化合物，也为今后进一步挖掘利用深海共生微生物资源奠定了基础。

图1. 多技术集成的新天然产物挖掘技术