细胞命运决定在组织发育和稳态维持中至关重要。细胞异常分化可能导致与器官功能不相容的细胞异常出现，化疗和靶向治疗也可能引发肿瘤细胞发生命运的改变。例如，神经内分泌细胞转分化被认为是前列腺腺癌、肺癌和肠腺癌等多种癌症耐药性的潜在原因之一，放化疗可促使食管癌从鳞状细胞癌转变为神经内分泌癌。尽管人们对于肿瘤谱系可塑性的普遍性和重要性有了更深入的认识，但其潜在的分子机制仍不明晰。p63作为基底前体细胞的关键转录因子，其缺失可阻碍食管和皮肤中复层鳞状上皮的形成。在前列腺上皮中，p63的缺失也可导致基底细胞的丧失，并出现杯状细胞样表型。然而，p63在食管祖细胞中如何参与细胞命运决定仍不完全明确。

2024年10月9日，上海交通大学生命科学技术学院章永春团队与美国哥伦比亚大学阙建文教授和路超教授团队在Science Advances上发表了题为“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果。研究表明，p63在食道发育和肿瘤形成中促进基底细胞的分化，但是抑制神经内分泌细胞的分化；在分子机制上，p63通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现表达沉默。生命科学技术学院长聘教轨副教授章永春、哥伦比亚大学阙建文教授和路超教授为该论文的共同通讯作者。上海交通大学生命科学技术学院博士生黄海迪、刘江影和罗丹也参与了该研究工作。

该论文利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的3D类器官、转基因小鼠、ChIP-seq 和CUT&Tag等研究手段，发现了以下关键结果：p63在小鼠食管发育过程中促进基底细胞特化，但是抑制神经内分泌细胞的分化；在人胚胎干细胞衍生的食管祖细胞和3D食管类器官中，p63在抑制神经内分泌细胞命运方面发挥了保守作用；在食道神经内分泌细胞癌中，p63的表达受到EZH2介导的H3K27me3抑制；高表达p63在食道发育中主要mRNA异构体ΔNp63α会促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化；抑制EZH2可以激活神经内分泌癌细胞表达p63，并促进食道神经内分泌癌细胞转分化为鳞癌上皮细胞。

综上所述，该研究揭示了EZH2在表观遗传学上抑制了食道神经内分泌细胞癌中p63的表达，并且p63在鳞状细胞与神经内分泌细胞身份之间的转换中发挥了关键作用。在临床中神经内分泌细胞癌治疗非常棘手，5年存活率极低。基于这个研究结果，或许把神经内分泌细胞癌转化成鳞癌来治疗可能会提高存活率。

该论文受到了国家自然科学基金资助。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq0479