脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症的严重并发症，其发病机制尚不明确，目前的治疗方法存在局限性。SAE通常伴随着全身性炎症反应综合征和高氧化应激状态，导致多器官衰竭和死亡率升高。巨噬细胞极化失调和小胶质细胞活化在SAE的发病机制中起着关键作用。近年来，抗氧化疗法和抗炎疗法被探索用于SAE的治疗，但临床应用仍面临挑战。多酚化合物，如单宁酸（TA），具有抗氧化和抗炎作用，但其靶向性和生物利用度有待提高。多酚类纳米药物被开发用于脓毒症治疗，但缺乏对SAE病变的特异性靶向能力。因此，需要开发新型治疗方法，以更有效地靶向SAE 病变，调节氧化应激和炎症反应，改善患者的预后。

近日，上海交通大学药学院薛向东研究团队与复旦大学附属第五人民医院创伤急救与危重病医学中心吴春荣副主任医师合作开发了一种生物仿生纳米调节剂（mAOI NP），通过巨噬细胞膜的炎症趋向性，能够特异性地靶向炎症部位，通过调节炎症和氧化应激（图1），用于治疗脓毒症相关脑病（SAE）。相关工作以“Biomimetic nanomodulator regulates oxidative and inflammatory stresses to treat sepsis-associated encephalopathy”为题发表在NI期刊ACS Nano上。

图1. 仿生纳米药物制备及其在CLP诱导的SAE小鼠模型上的治疗机理示意图

在该项研究中，作者通过金属配位多酚类抗氧化剂（单宁酸）和黄酮类化合物（槲皮素），并通过巨噬细胞膜包裹（图1a），赋予mAOI NP更好的药代动力学特性和对 SAE 病灶的靶向性。mAOI NP 进入细胞后，会释放单宁酸和槲皮素，通过以下机制发挥治疗作用 （图1b）：抗氧化：清除细胞内的活性氧（ROS），修复线粒体损伤，并激活Nrf2/HO-1信号通路，从而减轻氧化应激；抗炎：将M1型巨噬细胞或小胶质细胞极化为抗炎M2亚型，从而减轻炎症反应。

图2.仿生纳米药物在脓毒症相关脑病小鼠模型的治疗效果

在盲肠结扎穿刺诱导的脓毒症相关脑病模型中，mAOI NP通过调节炎症和氧化应激能够有效抑制脓毒症进展，提高存活率，并增强SAE小鼠的学习和记忆能力（图2）。进一步的蛋白质组学分析表明，mAOI NP调节与学习和记忆形成相关的神经发育过程，同时对SAE相关的脑组织反应发挥抗炎和抗氧化作用（图3）。这项研究为SAE的治疗提供了新的思路和策略，有望改善患者的预后。

图3. 脑部蛋白质组学结果与通路富集分析

该工作得到科技部科技创新2030重大项目，国家自然科学基金委、上海市药物靶标发现及递送前沿科学研究基地和药学院的大力支持。

文章信息：

上海交通大学药学院博士后曲海晶为该论文的第一作者，上海交通大学药学院薛向东副教授与复旦大学附属第五人民医院创伤急救与危重病医学中心吴春荣副主任医师为共同通讯作者，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。

通讯作者信息：

薛向东，上海交通大学长聘教轨副教授，课题组组长，博士生导师。博士毕业于中国科学院国家纳米科学中心，师从梁兴杰研究员。2015年至2020年，分别在美国华盛顿大学和加州大学戴维斯分校从事博士后研究工作。2020年12月加入上海交通大学药学院，致力于靶向药物制剂与免疫调控研究。目前已发表高水平SCI论文60余篇，论文被引4200余次，H因子31。包括以第一或通讯作者在Nat Nanotechnol, Nat Commun, Adv Mater, ACS Nano, Nano Lett, Biomaterials, J Control Release等国际权威刊物上发表的论文。申请PCT国际专利2项，中国专利9项。同时，薛向东为Exploration首届青年编委，Biomater Transl和iRadiology期刊青年编委，中国药学会生化与生物技术药物专业委员会青年委员，中国抗癌协会纳米肿瘤专业委员会青年委员，上海市药学会药剂学专委会青年委员（基础药剂学组）。

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/xiangdong_xue

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c08157