7月10日，上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开、时海波教授团队以第一作者、第一通讯单位在《自然》（Nature）杂志发表研究论文，首次提出脑内最主要的兴奋性神经递质谷氨酸正向变构调节酸敏感离子通道（ASIC）的核心概念，认为谷氨酸促进ASIC的过度激活和开放加剧了缺血性脑损伤。这项研究揭示了一种独特的谷氨酸-ASIC结合模式，并证实了该结合模式可导致神经元细胞强烈的不可逆损伤和死亡效应。此外，研究团队利用计算机模拟及高通量虚拟筛选、基因定点突变和细胞电生理等技术，揭示了ASIC细胞外结构域中存在可结合谷氨酸的口袋。同时，作者成功合成了一种小分子化合物LK-2，它可与谷氨酸竞争该结合口袋，阻止谷氨酸与ASIC结合。与对照组相比，LK-2减轻了约53.6%的脑梗死体积，并可改善脑卒中小鼠模型的运动功能及预后。这表明，LK-2作为一种阻止谷氨酸-ASIC结合的小分子化合物，有望减轻缺血性脑卒中患者的脑神经细胞损伤，改善脑卒中患者神经功能预后。

附属第六人民医院殷善开教授、时海波教授为论文的共同通讯作者，赖轲博士后、刘珍齐博士为共同第一作者。上海交通大学医学院徐天乐教授及其团队和加拿大多伦多大学的科学家、研究人员为该项研究提供了大力支持。该成果还标志着上海交通大学医学院基础与临床合作研究、学科交叉创新人才培养迈上新台阶。

早在2013年，上海交通大学医学院就提出构建横跨医、理、工，纵跨基础医学、临床医学和药学的“交叉融合、创新育人”神经科学研究生培养体系。时任上海交通大学基础医学院院长的徐天乐教授领衔开展《上海市研究生教育创新计划和专业学位研究生教育综合改革试点项目》，通过三方面举措持续推进该体系建设：首先，学校建设交叉融合的《神经科学前沿》精品课程，以主编或参编形式主持或参与了科学出版社“十四五”研究生国家规划教材《现代神经生物学》（主编），教育部101计划本科教材《神经系统》（副主编）以及《神经生物学导论》（参编）等教材体系的建设。其次，新建“上海市情感脑功能解析与障碍干预重点实验室（筹）”，打造跨学科创新人才培养基地。此外，开展跨学科的多种形式（文献导读、进展报告、揭榜挂帅等）的学术交流活动，培养学生跨界思维和解决问题的能力，充分提升人才的创新思维、创新能力和创新实力。通过这些举措，解决了神经科学研究生培养的三大困境：一是研究生跨学科知识储备不足且教材内容固化，无法跟进前沿的方法和最新的研究成果；二是基础与临床神经科学研究队伍分散，基础与临床PI之间以及研究生之间缺乏交流与合作，导致生物学研究与临床医学存在明显的脱节；三是缺乏跨学科学术交流平台，研究生科研创新原动力严重受限。

基于该培养体系，附属第六人民医院殷善开、时海波教授团队也积极开创出一条独特的医学研究生培养道路：“专注于临床重大科学问题，结合前沿基础科学方法来解决问题”。具体包括：第一，聚焦临床重大科学问题，鼓励研究生结合实际临床工作中发现问题，这些问题应具有高度的科学价值和实践意义，如影响广泛的疾病机制、新型治疗方法的开发等。第二，整合前沿基础科学方法，鼓励研究生学习分子生物学、遗传学、生物信息学等前沿基础科学，掌握必要的实验技术和理论知识，将所学的基础科学方法应用于临床问题的研究中；配备具有丰富临床经验和科研背景的导师，为研究生提供个性化的指导和建议。第三，倡导临床与基础多学科交叉培养，鼓励研究生参与多学科团队，通过团队合作解决复杂问题，提高协作能力和综合素质。安排研究生参与临床实践和实验室研究，提高实际操作能力和解决问题的能力。

附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科研究团队

上海交通大学医学院通过这一系列举措，解决了医学研究生培养的三大困境：一是研究生跨学科知识储备不足且教材内容固化，无法跟进前沿的方法和最新的研究成果；二是基础与临床科学研究队伍相对分散，基础与临床PI之间以及研究生之间缺乏交流与合作，导致生物学研究与临床医学存在明显的脱节；三是缺乏跨学科学术交流平台，研究生科研创新原动力严重受限。总之，这条独特的医学研究生培养道路强调临床与基础科学的紧密结合，注重实践能力和创新能力的培养，将为医学领域培养出一批优秀的科研和临床人才。

在打造脑科学多学科交叉融合的研究生培养体系的同时，上海交通大学医学院深度对接国家和上海市在脑科学领域的战略规划，依托其深厚的基础医学与临床医学底蕴，以及上海交通大学独特的医、药、理、工、信息等多学科交叉优势，于2018年全面启动并加速推进建设“以疾病为导向的脑科学交叉集成平台”，旨在通过跨学科的紧密合作，探索脑科学的新边界。同年末，在上海市教委地方高水平大学建设计划的支持下，上海交通大学医学院成功组建了包含脑科学在内的共20支创新团队，标志着医学院在科研组织模式上的重大革新。

在医学院的众多举措下，各附属医院在多学科交叉合作方面均取得了诸多成绩，也培养出了大批具有前沿基础研究视野的临床医学研究生并促进了一系列高水平成果的发表。附属第六人民医院也培养出了大批具有前沿基础研究视野的临床医学研究生，从胆红素局部耳毒性衍生缺氧缺血大脑损伤为入口，创造崭新的独立的学术思想。此次《Nature》成果的第一作者是来自附属第六人民医院的博士后赖轲（合作导师殷善开教授），在其硕博士生导师时海波教授的指导下开启了缺血缺氧所致神经功能障碍研究，期间受到徐天乐教授主讲的《神经科学前沿》课程的启迪，对ASIC相关研究方向产生了浓厚的兴趣，发现了ASIC介导新生儿胆红素血症引起神经损伤的新机制，研究成果赖轲作为第一作者，徐天乐教授的博士生宋兴磊作为共同第一作者发表在《Science Translational Medicine》（2020）。此外，附属第六人民医院的刘汉玮以第一作者（导师殷善开教授），赖轲为共同第一作者发现胆红素作为激动剂直接激活TRPM2通道加剧脑损伤的新机制，研究成果发表在《Neuron》（2023）。附属第六人民医院殷善开教授率领团队卓有成效地实施了医学研究生的培养模式，传递了崭新的独立学术思想，贯彻了上海交通大学医学院“交叉融合、创新育人”的培养理念。

习近平总书记在讲话中指出：“加强基础研究，是实现高水平科技自立自强的迫切要求，是建设世界科技强国的必由之路。”“要强化国家战略科技力量，有组织推进战略导向的体系化基础研究、前沿导向的探索性基础研究、市场导向的应用性基础研究，注重发挥国家实验室引领作用、国家科研机构建制化组织作用、高水平研究型大学主力军作用和科技领军企业‘出题人’、‘答题人’、‘阅卷人’作用。”上海交通大学医学院深刻领会并贯彻落实习近平总书记重要讲话精神，努力健全“有组织科研”顶层设计，强化使命驱动的问题导向研究，加大科学研究开放合作的力度，通过建立联合研究机构、推动科研人员交流合作、加强学生交流与实践等，深化国内外合作，培养有国际视野的医学科技人才，以科技创新为引领为人类卫生健康共同体贡献中国智慧和中国力量。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07684-7