探索发现 · 交大智慧
上海交大药学院与医学院附属新华医院合作发现用于治疗骨质疏松的新型小分子Piezo1激动剂
废用性骨质疏松（Disuse Osteoporosis, DOP）是一种因运动能力受限或长期处于微重力状态下而引起的、以骨组织微结构损坏与低骨量为特征的全身性骨病，它是老龄化常见的疾病，也是危害空间站航天员健康的主要疾病之一。当前治疗该类骨质疏松的药物极为匮乏，疗效有限，远远不能满足临床需求。因此，探索治疗效果好、毒副作用小、价格低廉的新型骨质疏松靶向药物具有十分重要的科学意义。
现有研究表明，机械门控型阳离子通道Piezo1在骨间充质干细胞（MSCs）、成骨细胞（Osteoblasts）和骨细胞（Osteocytes）中高表达，它介导胞外机械信号向胞内电化学信号的转导过程，从而在调控骨稳态、促进骨重塑过程中起着关键性的作用。因此，特异性激活Piezo1有望成为预防和治疗废用性骨质疏松症的新策略。然而，至今报道的 Piezo1小分子激动剂结构类型极为有限，活性也多停留在分子水平，细胞活性均较弱，更没有抑制剂进入临床研究。因此，开展 Piezo1小分子激动剂的研究迫在眉睫。
图1. 基于先导物Yoda1的结构优化
近日，上海交通大学药学院药物发现团队与新华医院骨生物学研究团队合作，以工具分子Yoda1作为先导化合物开展基于结构的药物设计与优化，最终得到了新型Piezo1小分子激动剂MCB-22-174。活性测试结果表明MCB-22-174对Piezo1的激动活性大为提升，为先导化合物Yoda1的7倍（图1）。进一步的药理机制研究表明，MCB-22-174能够通过激活Piezo1/CaMKⅡ/ERK信号通路促进MSCs的成骨分化和增殖，且活性强于先导化合物Yoda1。在体内的HU动物模型上，MCB-22-174能够显著改善废用型骨质疏松症，增加小鼠骨量，显示出强大的体内活性。同时，免疫荧光染色结果发现MCB-22-174处理组ALP荧光面积显著增加，表明具有活跃的成骨活性。基于此，MCB-22-174是一个有潜力的Piezo1小分子激动剂，为进一步开发成具有我国自主知识产权的防治废用型骨质疏松的特效药奠定了基础。
图2. 化合物MCB-22-174体内抗骨质疏松活性
这一成果最近发表在Wiley旗舰期刊Small Science上，第一作者分别是上海交通大学新华医院郝睿涵和药学院药物靶标识别和递送前沿科学中心博士后唐海荣，通讯作者分别为张晓玲研究员和张翱教授。该工作受到国家自然科学基金面上项目和青年项目，中国博士后科学基金特别资助项目，以及上海市科技委员会、上海市卫生委员会、生物材料和再生医学研究所合作、及上海交通大学新华医院人才引进项目等支持。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smsc.202400061