食道是人体重要消化道器官之一。食道粘膜（上皮）是食道的重要组成部分。基底祖细胞是食道上皮的干细胞，对于维持食道上皮稳态至关重要。然而，信号通路调控紊乱可能导致基底细胞过度增殖，上皮结构破坏和增生，进而可能导致多种疾病尤其是食道鳞癌的形成。据报道，2020年全世界有超过51万食道鳞癌患者，且其中29万来自于中国。然而，目前食道上皮稳态和食道鳞癌形成的调控机制尚不清楚。

近期，上海交通大学生命科学技术学院章永春课题组与合作者在PNAS上发表题为“Hippo cooperates with p53 to maintain foregut homeostasis and suppress the malignant transformation of foregut basal progenitor cells”的研究论文，上海交通大学生命科学技术学院章永春为该论文的通讯作者，上海交通大学博士后蒋瑜、博士研究生黄海迪和刘江影为论文的共同第一作者。在Nature Communications上发表题为“Jag1/2 maintain esophageal homeostasis and suppress foregut tumorigenesis by restricting the basal progenitor cell pool”，揭示了食道稳态维持和食道鳞癌形成的调控机制。上海交通大学生命科学技术学院章永春和基础医学院王琼为该论文的通讯作者，上海交通大学博士研究生黄海迪和博士后蒋瑜为论文的共同第一作者。

在PNAS的研究工作中，作者揭示了Hippo信号通路和p53协同作用调控食道稳态和鳞癌形成。利用转基因小鼠敲除Hippo信号通路关键蛋白Mst1和Mst2（Mst1/2）发现，食道和前胃（相当于人的食道远端）复层鳞状上皮发生增生。进一步细胞和分子机制研究发现，Mst1/2敲除通过促进基底细胞增殖，进而导致食道上皮增生，而且该过程是由Yap介导的。接着，通过癌变剂诱导食道鳞癌形成的小鼠模型发现Mst1/2缺失导致鳞癌形成加快。

此外，在没有癌变剂诱导情况下，Mst1/2双敲除的转基因小鼠在24周内没有形成鳞癌。肿瘤抑制因子p53在临床食道鳞癌样本中的突变率56-96%，p53单独敲除的转基因小鼠在该时间内也只表现出增生的表型，同样没有形成鳞癌。然而，当Mst1/2和p53同时敲除时，转基因小鼠的前胃自发形成了鳞癌。这些研究结果表明Hippo信号通路和p53协同作用抑制鳞癌的形成。

在Nature Communications的研究工作中，作者发现Notch信号通路配体Jag1和Jag2（Jag1/2）是调控食道稳态和鳞癌形成的重要信号通路。利用转基因小鼠及3D类器官发现，Jag1/2敲除导致Notch信号传导被破坏，进而导致食道和前胃的基底细胞过度增殖，以及食道上皮增生。进一步研究发现，Jag1/2敲除导致去氧胆酸诱导的鳞状上皮损伤加剧。更重要的是，Jag1/2敲除加速了鳞癌的发生。因此，该工作揭示了Jag1/2对食道稳态维持和鳞癌发生过程的重要调控作用。

这两项研究促进了对食道稳态维持和食道鳞癌形成调控机制的理解。研究受到国家自然科学基金、科技部重点研究发展计划、上海市科学技术委员会基金、上海交通大学“医工交叉研究基金”等项目资助。

论文链接：

PNAS：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2320559121

Nature Communications：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48347-5