过氧化物还原酶（Peroxiredoxins, PRDXs）是一类过氧化物酶蛋白家族，参与清除细胞内过量活性氧簇（ROS），维持机体氧还原平衡。作为细胞中最丰富的抗氧化酶之一，PRDX1在许多肿瘤中过表达，且与肿瘤复发和预后不良密切相关。PRDX1的过表达使得肿瘤细胞免受ROS诱导的氧化应激损伤，促进恶性转化，并增强肿瘤对化疗和放疗的抵抗。因此，靶向抑制PRDX1是破坏肿瘤细胞氧化还原稳态进而杀伤肿瘤的有效策略之一。然而，目前已报道的PRDX1抑制剂大多缺乏亚型选择性。由于PRDX2~6各种亚型具有较高同源性且参与多种正常生理过程。因此，开发高选择性PRDX1抑制剂非常有必要且具有挑战性。

近日，上海交通大学药学院张翱团队与中国科学院上海药物研究所罗成团队紧密合作，在基于天然产物的高选择性PRDX1小分子抑制剂研究中取得进展。该工作最近发表于JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 2024, 67, 7176-7196.

Figure 1. Discovery of Selective Peroxiredoxin 1 Inhibitors

研究团队前期发现，天然产物雷公藤红素（Celastrol）是PRDX1的共价抑制剂，但缺乏亚型选择性，将其C-20位的羧基替换为脲基侧链，可有效提升化合物对PRDX1的选择性（Signal Transduct Target Ther 2023, 8, 51）。在前期已解析的PRDX1-Celastrol共晶结构基础上，团队针对脲基侧链进行了全面的构-效关系研究，包括引入氨基酸、氨基醇或环化等结构优化策略。其中，脲基环丁烷甲酸甲酯衍生物15被鉴定为一种高选择性的PRDX1抑制剂（Figure 1）。

Figure 2. Crystal structures of PRDX1 in complex with derivative 16 (X = O)

该化合物对PRDX1表现出良好的抑制活性（IC₅₀ = 0.35 μM），而对PRDXs其它亚型抑制活性较弱（IC₅₀ > 50 μM）。表面等离子共振（SPR）、热迁移和生物质谱实验表明，该化合物与PRDX1共价结合（K_D = 0.37 μM）。复合物共晶结构显示，化合物16（15类似物）与PRDX1的Cys-173共价结合，并产生更多氢键相互作用（Figure 2）。进一步研究显示，化合物15对PRDX1促进的结肠癌细胞SW620的增殖具有明显的抑制作用，IC₅₀值为0.32 μM。机制研究显示，化合物15通过抑制PRDX1产生过量 ROS，导致线粒体功能紊乱，诱导肿瘤细胞凋亡。急性毒性实验显示，单次给药20 mg/kg剂量下，化合物15没有导致小鼠死亡（Figure 3），表明15在体内具有较好的安全性。在小鼠SW620结肠癌移植瘤模型中，2 mg/kg剂量下，化合物15显著减缓了肿瘤的生长，同时小鼠体重没有明显降低。以上结果表明，研究团队基于天然产物雷公藤红素获得了一个安全、有效的高选择性PRDX1抑制剂。

Figure 3. Compound 15 reduces toxicity in vivo compared to Celastrol

本论文的第一作者是上海交通大学药学院博士研究生李阳、南京中医药大学博士研究生朱雨缘以及上海交通大学药学院博士后尚凡凡，通讯作者分别为上海交通大学药学院张翱团队的丁春勇研究员和罗成团队的张豪青年研究员。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.jmedchem.4c00023