疫苗是历史上最有效的医疗干预措施之一，显著减轻了全世界的疾病负担。据估计，疫苗每年在全球挽救了250万人的生命。尽管已经存在灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗、病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗以及mRNA疫苗等成熟和新兴的疫苗技术，许多疾病迄今仍然没有有效的疫苗可以使用，包括HIV、HSV-1、HSV-2等传染性病毒既没有预防性也没有治疗性疫苗。对于某些病毒，现有的疫苗仅具有预防作用，并不能消除已经存在的感染，例如 HBV 和 HPV。在非传染性疾病方面，癌症疫苗的开发仍处于早期阶段，在临床试验中仅仅取得了微弱的成功。这些健康威胁的解决需要疫苗技术的进一步开发和突破。

近日，上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽团队联合复旦大学洪佳旭、应天雷团队，上海交通大学董瑞蛟、陶生策团队，以及武汉病毒所、军事医学科学院、本导基因等多家单位在Nature Biomedical Engineering期刊在线发表了题为Dendritic-cell-targeting virus-like particles as potent mRNA vaccine carriers 的研究论文。该研究开发了一种能够特异靶向DC细胞，高效递送mRNA和蛋白的新型疫苗平台技术—DC靶向性类病毒载体（DVLP）。这种全新的疫苗技术既能够携带mRNA也能在疫苗颗粒表面展示抗原蛋白的三维结构，具有高效激活体液免疫和细胞免疫的能力，可以显著防止新冠病毒感染，在被视为疫苗研发黑洞的单纯疱疹病毒的预防上也起到了显著的效果，为全球数亿的HSV感染者带来了治疗与预防的潜在手段。DVLP疫苗技术有望成为一个新型疫苗平台，在病毒感染、肿瘤、衰老的治疗和预防上发挥重要的作用。

首先，研究者开展了类病毒载体疫苗的概念验证研究。研究者在目标mRNA上设计了多重的MS2茎环，使其借助MS2茎环结构与MS2 coat蛋白之间的互作力， 在慢病毒GagPol蛋白自主装成类病毒载体的过程中同步装载，成为其结构的一部分。在这个过程中，身为膜蛋白的抗原将被一并装载，展示在DVLP表面。研究者通过电镜、Western blot与激光共聚焦成像等多种技术手段验证了这一疫苗设计思想的成功实现。

在此基础上，研究人员开展了具有树突状细胞（DC）靶向性的类病毒载体的设计和验证工作。DC是一种最主要的抗原呈递细胞，对疫苗的效果起着十分关键的作用。目前全球唯一获批的肿瘤疫苗PROVENGE就是一种DC疫苗。然而，PROVENGE生产与CAR-T细胞治疗类似，过程复杂、繁琐，涉及患者自体细胞分离、体外制备，而后体内回输等环节。因此，有必要开发能够在体靶向DC细胞的疫苗技术，降低DC疫苗的生产成本和价格，提高患者可及性。

因此，研究人员首先对辛德比斯病毒糖蛋白SV-G工程改造，替换广谱亲和的糖蛋白VSV-G，以通过识别DC表面蛋白DC-SIGN实现类病毒载体对DC的特异性靶向。研究者通过对体外DC细胞系感染和体内DC细胞的感染的追踪，验证了SV-G修饰的类病毒载体确实获得了DC细胞的靶向能力。研究者将这种具有DC细胞靶向性的类病毒载体疫苗技术命名为DVLP。通过对mRNA在体内的分布检测，研究人员发现相比LNP，DVLP能够高效地将抗原mRNA递送进DC中，且DC能够更有效地迁移至淋巴结中。与LNP mRNA疫苗相比，DVLP也更有效地激活了细胞免疫。

最后，研究人员使用SARS-CoV-2和HSV-1两种病毒感染作为疾病模型，评估DVLP疫苗对于小鼠的保护效果。在SARS-CoV-2真病毒感染实验中，研究者发现经过DVLP Spike免疫的小鼠，其肺脏和气管内的病毒载量显著降低，同时肺部炎症反应减弱。在HSV-1皮肤感染模型中，研究者发现经过DVLP gB1-gD1免疫的小鼠，产生了对HSV-1和HSV-2的交叉保护的中和抗体；免疫后小鼠皮肤和神经节中的病毒载量出现显著减少，有效阻止了HSV感染对小鼠皮肤的损伤。

基于DVLP平台的HSV疫苗生产原理图及预防效果展示

综上所述，研究者开发了一种新型疫苗技术DVLP，能够在体靶向DC，同时递送mRNA和展示抗原蛋白，并激发强烈的体液免疫反应和细胞免疫反应。因此，DVLP有望成为一种对抗病毒感染、预防和治疗肿瘤和衰老的新一代疫苗技术。目前，基于该项疫苗技术的抗肿瘤临床研究也启动了筹备工作。

蔡宇伽教授为本研究的最后通讯作者，洪佳旭为本研究的共同通讯作者。蔡宇伽团队的尹笛、钟亦晔、凌思凯、陆斯瑽和汪啸渊为本文的共同第一作者。姜卓凡、王婕、戴瑶、田小龙、陈峻崧、许之珏、李阳等均为本研究的完成做出了重要贡献。

蔡宇伽课题组长期致力于基因治疗的转化医学研究，在靶点发现、载体开发和临床研究上均做出了重要成果。近5年来，研究成果以通讯作者发表Nature Biotechnology(2021)、Nature BME (2021/2024)、Cell Stem Cell (in press)等。团队另有数篇高水平研究成果在修回阶段。课题组对新型基因编辑和递送工具开发、肿瘤和衰老的新靶点和新疗法、人工智能与生物医学交叉有浓厚的兴趣，欢迎有相关研究背景的优秀学生和博士后加入团队，用科学和技术提升人类的生存质量和寿命。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01208-4