前列腺素是生物体内一系列具有独特生物活性的小分子化合物，其通常来自于生物体内环加氧酶等对花生四烯酸的氧化代谢。该类分子结构上，一般具有高度取代的五元环核心、连续稠密的手性中心以及复杂多变的氧化态；而功能上，其对血压、凝血、生长、生殖和睡眠等生理活动具有重要的调节功能，与疼痛、炎症、发热等病理过程也密切相关。到目前为止，已有超过20个前列腺素类药物被批准用于各类疾病的治疗，全球年销售额达数十亿美元，市场巨大、需求广泛。因此，发展简洁高效的路线来合成前列腺素类分子，对满足市场需求、降低用药成本、助力新药研发或具有重要意义。

图1 前列腺素类分子的合成路线

近期，上海交通大学变革性分子前沿科学中心李健课题组（lilabsjtu.com）报道了基于化学酶法高效合成前列腺素类分子的新合成路线，实现了5-7步对几种具代表性前列腺素类分子的快速合成（图1）。不同于传统的Corey lactone 合成方案，该团队基于化学酶法和自由基切断策略，设计了Corey lactone自由基等价物8为共同中间体，以生物酶催化精准构建了分子的手性中心，通过廉价金属Ni催化高效偶联了分子侧链。值得注意的是，该路线最快能以5步反应实现对天然前列腺素PGF2α 的10克规模合成。相关研究以“A concise and scalable chemoenzymatic synthesis of prostaglandins“为题发表于Nat. Commun.，2022级博士生殷允鹏和访问学者王金鑫为论文共同第一作者，李健副教授为论文通讯作者，上海交通大学变革性分子前沿科学中心为论文第一通讯单位。

基于化学酶法和自由基切断策略，作者对该类前列腺素分子进行了如下的逆合成分析（图2），其中PGF2α (1) 的a侧链可由Wittig反应快速组装；w侧链可由廉价金属Ni催化的还原偶联反应直接对接（自由基切断）；Corey lactone自由基等价物8则是对化合物9的双键直接羟溴化获得；而对于化合物9，可分别通过BV酶的不对称拆分（体内酶催化）和脂肪酶去对称化（体外酶催化）产品11进行Johson-Claisen重排获得。

图2 前列腺素类分子的逆合成分析

图3 BV酶催化的不对称拆分

该工作中，作者通过构建Opt-13 NADPH再生系统替代GDH NADPH再生系统，使得体系浓度达到9.3 g/L，并在实验室条件下实现化合物9的100克规模制备（图3）；利用混合溶剂体系下DMSO作Lewis碱催化的羟溴化实现了对Corey lactone自由基等价物8的更高选择性的制备（图4）；通过对Weix与龚和贵课题组发展的Ni催化还原偶联反应体系的具体优化，实现了10克规模下对邻羟基烷基溴化物与烯基溴化物的高效偶联（图4）。

图4 羟溴化和Ni催化的还原偶联反应

综上所述，李健团队基于化学酶法和自由基切断策略，以Corey lactone自由基等价物8为共同中间体，实现了对几种具代表性前列腺素类分子的高效合成，其中5步实现对天然前列腺素PGF2α 的10克规模的合成，是该分子距今报道过的最短合成路线之一；此外，基于该合成策略，也可以实现对其他一些新型前列腺素类似物的快速合成。该研究或能够为满足当下前列腺素类分子药物的市场需求、降低用药成本、助力新药研发提供具有潜力的新方案。

该工作得到了国家重点研发计划，上海市青年科技启明星计划，中央高校基本科研经费的大力支持。李昂和Hans Renata教授为该工作提供了宝贵的建议和讨论，林双君教授为该工作无私的提供了实验室和设备支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46960-y