近日上海交大药学院沈琦研究团队在著名学术期刊《Nano Today》发表了题为“Biomimetic bacteria-derived nanoclusters enhance ferroptosis cancer immunotherapy through synergistic CRISPR-photothermo modulation”的研究成果。

近年来，免疫原性细胞死亡（ICD）作为肿瘤免疫治疗的研究热点备受关注。然而，肿瘤对传统细胞死亡途径的抵抗严重限制了ICD的疗效。因此，迫切需要开发一种具有高免疫原性的新型癌细胞死亡方式。

铁死亡是一种以脂质过氧化（LPO）为主要特征的新型细胞死亡方式，已经引起了广泛关注。越来越多的研究表明，铁死亡能够引发显著的ICD，并释放危险相关分子模式（DAMPs），主要包括表面暴露的钙网蛋白（CRT）和高迁移率群蛋白1（HMGB1）等。然而，目前的铁死亡诱导剂如小分子抑制剂及铁基纳米材料等递送效率低、成本高，且无法提供持久的LPO干预效果，导致免疫原性铁死亡诱导不彻底。因此，探索能够显著持久干预LPO的药物体系具有重要意义。为此，上海交通大学药学院沈琦研究团队提出了一种全新的铁死亡调控策略，通过构建仿生细菌衍生纳米团簇，为基于铁死亡的肿瘤免疫治疗提供了一种新策略。

细菌来源的外膜囊泡（OMV），具有天然的纳米尺寸和病原相关分子模式（PAMPs），能够激活toll样受体（TLR）通路，促进免疫系统细胞浸润肿瘤。基于此，沈琦研究团队创新性地结合了基因工程改造OMV的天然特性和墨鱼来源黑色素纳米粒（MNPs）的光热转化性能，结合基因编辑器（pCRISPR），构建仿生细菌衍生纳米团簇（TO@Mp）用于铁死亡研究。通过T7肽工程化OMV实现纳米团簇的靶向递送，在肿瘤细胞中激活铁死亡相关基因编辑和光热效应，引发高效LPO并触发ICD，促进DCs成熟并引发肿瘤特异性T细胞免疫反应，同时通过激活TLR通路，实现了强大的抗肿瘤效果。

上海交通大学药学院博士研究生潘秀华为该论文的第一作者。该论文通讯作者为沈琦研究员，该研究得到了国家自然科学基金委（81972812）的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102213.