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上海交大药学院经莉莉课题组揭示共生菌对造血干细胞和祖细胞发育的调节作用和机制

造血干细胞和祖细胞(HSPC)是具有自我更新和分化产生所有类型血细胞的起始细胞,对维持机体终生造血功能及血液系统和全身健康至关重要。HSPC产生于胚胎期,随后支持胚胎和出生后整个生命周期的造血。HSPC的形成受到细胞内外多种因素的动态精准调控。肠道共生菌作为重要的环境因素,影响宿主多种生理过程,包括调节成年机体中HSPC的稳态,但肠道菌对早期HSPC形成的影响尚不清楚。

近日,上海交通大学药学院经莉莉团队在Cell Reports期刊上发表了以“The microbiota regulates hematopoietic stem and progenitor cell development by mediating inflammatory signals in the niche”为题的研究成果。

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该研究利用斑马鱼模式动物探究了共生菌对胚胎HSPC发育的调节及作用机制。通过无菌(GF)斑马鱼胚胎模型,本研究发现肠道共生菌缺失后,胚胎HSPC和免疫细胞的发育明显下降,因此共生菌促进HSPC成长。而chd8基因突变后引起肠道发育和肠道菌群建立异常,并且失衡的肠道菌抑制宿主早期HSPC的形成和增强免疫细胞分化 (图1)。上述研究说明胚胎HSPC的正常生长需要“健康”的共生菌群参与。

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图1 肠道共生菌调节胚胎HSPC发育

CONR:常规培养;GF:无菌培养;CONV:无菌胚胎常规化培养;GF+M-W:无菌胚胎接种野生型(WT)来源共生菌;GF+M-C:无菌胚胎接种chd8-/-来源共生菌;runx1和cmyb:HSPC标记因子;mpx:中性粒细胞标记因子。

本研究接着分析了单个肠道菌对宿主HSPC形成的具体影响。通过单菌移植实验,研究发现不同细菌对HSPC发育发挥不同作用,并且与该细菌调节免疫细胞生长的作用相独立。肠道菌调节HSPC发育的作用与其诱导HSPC微环境中炎症因子的水平直接相关。胚胎正常发育过程中,肠道菌维持HSPC微环境中炎症因子的基础表达水平从而促进HSPC生长,而chd8-/-中失衡的肠道菌引起宿主HSPC微环境中较高的炎症因子表达,从而抑制HSPC形成和诱导免疫细胞分化。本研究中,还筛选出一株具有免疫调节作用的气单胞菌株(Aero. 1)。该菌在无菌胚胎定植后,促进肠道中炎症因子的表达,但不能诱导HSPC微环境中炎症因子的表达。接种该菌株到chd8-/-胚胎后,特异地降低宿主HSPC微环境中炎症因子水平,恢复宿主HSPC的生长 (图2)。

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图2 肠道菌调控HSPC 发育与其诱导HSPC微环境肾脏中炎症因子的表达水平直接相关

Aero.: Aeromonas (气单胞菌属)。

本研究结果揭示了肠道共生菌对胚胎早期HSPC发育的调节作用和机制(图3)。考虑到 HSPC 主要在胚胎期产生,研究结果也表明早期共生菌的生态失调可能对宿主终生造血产生影响。

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图 3肠道共生菌通过调控HSPC 微环境炎症因子水平影响胚胎HSPC发育的示意图

药学院博士研究生钟丹和博士后蒋昊韡为共同第一作者,经莉莉副教授为论文通讯作者,上海交通大学生命科学技术学院张晨虹研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基因青年项目和上海市科委人才计划的资助。

经莉莉课题组
药学院