骨肉瘤是好发于儿童及青少年的最常见的原发恶性骨肿瘤，具有高侵袭性和高转移的特点，严重威胁儿童及青少年的生命健康。近30年来，骨肉瘤药物治疗进展十分缓慢，五年生存率长期以来维持于“平台期”。其主要原因是肿瘤异质性高、遗传背景复杂，既往研究主要聚焦于骨肉瘤突变信息的揭示，缺乏基于多维度数据的骨肉瘤遗传全景图的精细描绘，因此骨肉瘤遗传背景至今仍不十分明晰。

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院/上海市骨肿瘤研究所与上海交通大学医学院附属瑞金医院转化医学国家重大科技设施（上海）王升跃研究员团队联合发表骨肉瘤多组学研究论文，通过对市一骨肉瘤患者（SGH-OS队列）的肿瘤组织了基因组、转录组和表观遗传组等多个组学研究，系统地完成了骨肉瘤发生发展过程中的基因结构和基因调控变异的全景解析，建立了基于多组学数据的骨肉瘤分子精准分型及治疗干预的新策略，相关研究成果于2022年11月23日在NatureCommunications期刊在线全文发表。

作为首个大规模骨肉瘤遗传队列，本研究明确了同源重组缺失及错配修复相关基因突变所致的基因组不稳定性为骨肉瘤最为突出的特征。通过整合基因组拷贝数变异、染色质DNA甲基化以及基因表达谱等多组学信息，将骨肉瘤分为四个分子亚型，分别为免疫激活型、免疫抑制型、同源重组缺陷型和MYC驱动型。系统挖掘了各亚型骨肉瘤的致癌机理。其中免疫激活亚型患者的显著特征为免疫反应较强，患者预后最好；免疫抑制型患者表现为IFN-γ介导的免疫抑制状态，该型患者或将是免疫检查点抑制剂的真正获益人群；同源重组缺陷亚型骨肉瘤表现为细胞周期相关基因表达较高，基因组不稳定性最高，其对应的干预策略为一线铂类化疗和PARP抑制剂；MYC驱动型骨肉瘤表现为基因组MYC基因的扩增，同时伴有MYC基因的高表达，该亚型骨肉瘤预后最差，五年生存率不足40%，这一亚型患者的预后提升或是克服骨肉瘤总体预后“瓶颈”的关键环节。

本研究深入解析骨肉瘤遗传背景，探索了不同分子亚型骨肉瘤的致癌驱动因素及干预新策略，将有助于进一步识别骨肉瘤中预后相关及化疗敏感性预测生物标志物，为相应的靶向治疗策略的开发奠定基础。正如论文评审专家的评议所言：“这是一项迄今为止，令人印象深刻的最为系统的骨肉瘤大队列基因组研究”“这项基于骨肉瘤大队列开展的多组学研究，提供了骨肉瘤基因组、表观基因组和转录组的全面变异图谱。多组学的综合分析方法很好地克服了骨肉瘤显著异质性造成的分析偏倚”。

上海交通大学医学院附属第一人民医院骨肿瘤科，上海市骨肿瘤研究所华莹奇教授、蔡郑东教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院转化医学国家重大科技基础设施（上海）重大疾病基因组研究平台王升跃研究员为该论文的通讯作者，上海交通大学医学院附属第一人民医院姜亚飞博士、上海交通大学医学院附属瑞金医院转化医学国家重大科技基础设施（上海）重大疾病基因组研究平台王金增博士研究生，上海交通大学医学院附属第一人民医院孙梦熊博士为论文的共同第一作者。本研究得到十四五国家重点研发计划、国家自然科学基金、申康医院发展中心重大临床研究项目、转化医学国家重大科技基础设施（上海）课题开放课题项目的大力支持。