免疫治疗是当前肿瘤治疗研究的热点。树突状细胞（DCs）是肿瘤免疫中最重要的抗原呈递细胞（APCs），其通过处理抗原以启动免疫反应，在免疫治疗中发挥重要作用。然而，近期研究表明，肿瘤微环境中的DCs表现出免疫抑制作用。特别是DCs的胆固醇代谢和相关甲羟戊酸（MVA）代谢信号的变化会影响免疫反应，导致抗原加工和呈递减少，细胞毒性T淋巴细胞启动受损。虽然免疫代谢在过去几年中已成为免疫学研究的一个重要方向，但DCs的胆固醇代谢仍然很少受到关注。为了进一步提高基于DCs的抗肿瘤免疫治疗效果，近日，上海交通大学药学院沈琦课题组聚焦DCs的胆固醇代谢调控机制，创新性地设计了纳米递药系统，为肿瘤治疗提供新策略。

抗原交叉呈递的效率主要取决于细胞内抗原稳定性和内化抗原在DCs中的保留时间。DCs向淋巴结的迁移是耗时的，因此需要持续的交叉呈递以最终激活T细胞。为了确保该呈递的发生，延长抗原保留时间是一个重要的先决条件。如果内化的抗原被迅速转运到降解的溶酶体区室，用于交叉呈递的假定抗原表位将被迅速破坏，从而削弱抗原呈递。相反，如果抗原被转运到单独的早期内体池中，抗原将被更有效地呈递。然而，肿瘤部位的DCs表现出高活性状态的甲羟戊酸（MVA）途径，这是胆固醇代谢的重要途径，导致抗原呈递功能障碍。MVA通路的下游代谢物香叶基香叶基二磷酸（GGPP）可通过蛋白质的香叶基化激活小GTP酶（例如 Rab5）。小GTP酶在细胞内抗原转运途径中发挥关键作用，DCs中的小GTP酶过度香叶基化会导致抗原被快速转运至溶酶体，导致抗原呈递减少。因此，干扰DCs的MVA代谢可以减少小GTP酶的香叶基化，从而防止抗原快速降解并促进抗原呈递。通过重编程胆固醇代谢来调节功能失调的DCs可以逆转DCs抗原呈递的缺陷，并调控抗肿瘤免疫系统。

基于以上，沈琦课题组基于氧化石墨烯（GO）和盐酸二甲双胍（MET）之间的凝胶化反应，将DCs的代谢纳米干预剂（Man-OVA（RSV） NPs）装载到多功能水凝胶系统（Gel@NPs）中。瑞舒伐他汀（RSV）干扰DCs的胆固醇代谢以减少抗原降解，从而增强抗原呈递。由于纳米粒的甘露糖修饰介导的DCs靶向能力和水凝胶介导的持久释放特性，该系统实现了对DCs的精确和长期的免疫代谢干预。此外，DCs的代谢重编程可以有效恢复DCs介导的免疫治疗的疗效，并与MET诱导的免疫检查点抑制作用相结合，显著改善治疗效果。因此，该基于代谢调控的凝胶递送系统可以增强DCs的抗原呈递，唤醒有效的抗肿瘤免疫作用。

该工作以Reprogramming dysfunctional dendritic cells by a versatile metabolism nano-intervenor for enhancing cancer combinatorial immunotherapy为题最近发表在国际知名学术期刊 Nano Today，论文的第一作者是沈琦课题组博士研究生杨捷。通讯作者为沈琦研究员。该研究得到了国家自然科学基金委（81972812）的支持。