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上海交大Bio-X研究院李保界教授团队联合上海市免疫所沈蕾教授团队报道肠道免疫和炎症性肠病的new player——间质细胞

炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)因持续升高的发病率正成为一个日益严重的健康问题,影响了约世界人口的0.3%。此外,炎症性肠病增加结直肠肿瘤的患病风险【1-3】。一般认为炎症性肠病的发病原因包括肠道菌群的改变、上皮屏障的破坏和异常的免疫应答【2-4】。尽管炎症性肠病的抗炎症治疗获得了一定的成功,仍有40%的患者无法从现有的治疗中受益,因此寻找新的治疗炎症性肠病的靶点非常必要。

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2021年7月21日,上海交通大学Bio-X研究院李保界团队和上海市免疫所沈蕾团队在Science Translational Medicine共同在线发表题为A resident stromal cell population actively restrains innate immune response in the propagation phase of colitis pathogenesis in mice的研究论文。该研究通过使用谱系示踪、细胞去除、RNA测序和条件性基因敲除等多项技术发现了肠道炎症发生过程中新的内在负性调节机制,并发现间质细胞(mesenchymal/stromal cell)可作为治疗炎症性肠病的新靶点。

该研究通过一系列谱系示踪小鼠模型,发现Twist2可以标记一类Vimentin+CD44-的肠道间质细胞并在肠道免疫及炎症发生的过程中起重要作用。去除Twist2谱系间质细胞引起小鼠自发肠炎,但杀死其它间质细胞亚群并未引起肠道炎症。研究发现Twist2谱系细胞具有间充质干细胞的特性。

作为对于微生物入侵的应答,肠道Vimentin+Twist2+谱系间质细胞在肠炎的扩展期激活并成为肠道前列腺素E2(PGE2)的主要来源, PGE2的主要功能是抑制肠炎的进展。Twist2谱系间质细胞合成PGE2依赖于TLR4-p38MAPK-Cox2信号通路,在Twist2谱系间质细胞中特异性敲除该通路重要基因后可诱导巨噬细胞M1促炎性极化以及粒细胞、Th1细胞和Th17细胞等促炎性免疫细胞的浸润,从而加重肠炎。外源PGE2的补充可以挽救小鼠的肠道炎症。

通过GEO datasets公共数据库中炎症性肠病患者组织样本RNA测序数据分析以及45例病人组织切片染色分析,研究人员发现在约60%的炎症性肠病患者组织中,介导PGE2合成的限速酶Cox2表达上调,特别是在肠道Vimentin+Twist2+间质细胞中表达上调。使用克罗恩病评分标准(SES-CD)和梅奥评分(Mayo score)对45例炎症性肠病患者的病情严重程度进行评分,研究人员发现Vimentin+Twist2+间质细胞Cox2蛋白的表达与炎症性肠病患者病情严重程度呈负相关,表明间质细胞在炎症性肠病的病理进展中起到了重要作用,通过产生PGE2抑制炎症性肠病的进展。

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综上,该研究提出了肠道间质细胞调控肠道免疫以及炎症性肠病发生的新机制:正常非炎症情况下肠道间质细胞很少表达Cox2蛋白以及合成PGE2,而在肠炎的发展过程中,上皮屏障的破坏导致微生物入侵,随后免疫细胞浸润并上调一系列促炎性细胞因子的表达以清除微生物,微生物的代谢物或降解产物激活肠道间质细胞,上调PGE2的合成,控制免疫应答,避免过度激活的炎症反应造成肠道损伤。如果肠道间质细胞合成PGE2的能力受损,无法产生足量的PGE2,肠道将持续受到炎症破坏并最终导致炎症性肠病的产生。

上海交通大学博士生高亮、俞谦与上海市免疫所博士生章华胜为该文的共同第一作者,瑞金医院的王正廷、张天宇医生提供了炎症性肠病患者样本。

论文链接https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.abb5071

参考文献

1 Ng, S. C. et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 390, 2769-2778, doi:10.1016/S0140-6736(17)32448-0 (2017).

2 Liu, T. C. & Stappenbeck, T. S. Genetics and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. Annu Rev Pathol 11, 127-148, doi:10.1146/annurev-pathol-012615-044152 (2016).

3 Maloy, K. J. & Powrie, F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature 474, 298-306, doi:10.1038/nature10208 (2011).    4 Rogler, G. Resolution of inflammation in inflammatory bowel disease. Lancet Gastroenterol Hepatol 2, 521-530, doi:10.1016/S2468-1253(17)30031-6 (2017)

Bio-X 研究院
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