缺氧是恶性实体肿瘤的典型特征之一。缺氧与肿瘤的血管生成、转移和耐药性密切相关。上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科郝永强教授研究团队针对恶性实体肿瘤易复发、对放化疗不敏感等制约临床疗效的关键“瓶颈”问题，自主研发了一种高释氧的纳米复合材料体系，为改善肿瘤的缺氧微环境并提高耐药性实体瘤的化疗疗效提供了一种崭新途径。

化疗主要诱导Caspase依赖性细胞凋亡。然而，由于肿瘤内凋亡抑制剂和肿瘤多药耐药的过度表达导致肿瘤细胞对化疗的敏感性降低。铁死亡是一种完全不同于凋亡、坏死、自噬和其他形式细胞死亡的程序性细胞死亡形式，主要表现为铁依赖性脂质过氧化物的堆积及质膜多不饱和脂肪酸的耗竭。通过铁死亡与凋亡协同作用，有望克服肿瘤的凋亡抵抗和多药耐药，为化疗耐药性肿瘤治疗提供一种新的治疗策略。基于此，郝永强教授研究团队开发了一种超声波响应性激活的Fe(VI)基纳米释氧体系，通过缓解肿瘤缺氧微环境，提高肿瘤细胞对化疗药物阿霉素（DOX）的敏感性。具体而言，肿瘤细胞内氧含量的增加将促进氧参与的氧化还原循环，激活DOX生成大量高活性的超氧阴离子自由基（O2•-）。细胞内的超氧化物歧化酶（SOD）可进一步催化O2•-生成过氧化氢（H2O2）。这些H2O2，连同肿瘤细胞中过度表达的H2O2，可进一步作为Fe介导的氧化还原反应的底物，进一步增强肿瘤组织内的氧含量。更为重要的是，Fe(VI)基纳米复合材料体系可以通过细胞内的Fenton反应将肿瘤细胞高表达的H2O2转化为高活性的羟基自由基，诱导铁死亡。此外，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的另一个重要调控靶点。GPX4的失活抑制自由基和脂质过氧化物的减少，导致自由基的过度产生，从而导致不可逆的细胞死亡。Fe(VI)基纳米复合材料体系可以将肿瘤细胞中过度表达的还原型谷胱甘肽（GSH）转化为氧化型谷胱甘肽（GSSG）。由于GSH是一种重要的细胞内抗氧化剂，作为GPX4的共底物保护细胞免受氧化损伤，因此，GSH的耗竭会使GPX4的活性失活，诱发铁死亡。值得注意的是，超声波辐照具有肿瘤靶向性，能够对肿瘤微环境进行特异性调节，并以最小的副作用获得更显著的协同抗癌效果，这对于进一步的临床转化非常重要。

团队于2020年11月17日在著名学术期刊《生物材料》（《Biomaterials》）在线发表了该研究成果，题目为“可激活的纳米药物体系通过诱导凋亡和铁死亡协同作用克服缺氧诱导的化疗耐药性并有效抑制肿瘤生长”（“Activatable nanomedicine for overcoming hypoxia-induced resistance to chemotherapy and inhibiting tumor growth by inducing collaborative apoptosis and ferroptosis in solid tumors”）。论文的第一作者为骨科助理研究员符静珂。