2020年11月18日，上海交通大学药学院李学义课题组最新研究成果”Trappc9 deficiency in mice impairs learning and memory by causing imbalance of dopamine D1 and D2 neurons”于《Science Advances》在线发表 。该研究揭示了TRAPPC9缺失引发疾病的分子机制，并为TRAPPC9关联性疾病的治疗提供了一个可行方法。上海交通大学药学院博士生柯钰婷为论文的第一作者，李学义为该论文的通讯作者。该项研究受到了校基金会“包氏基金”的支持。

智力发育障碍，俗称智障或弱智，是一种常见的脑发育障碍性疾病，患儿在理解、学习和应用日常生活技能方面存在困难，部分患者可完全丧失独立自主的生活能力，智障还通常是自闭症等其它常见脑发育障碍性疾病的主要伴发症状。近年来多项遗传学研究发现运输蛋白颗粒复合体亚基9（TRAPPC9）的基因突变在中国汉族等世界上多个种族的人群中引发重度智障，TRAPPC9缺失的儿童基本缺失言语能力、学步延迟，部分儿童出现刻板动作、肥胖和癫痫发作，脑部检查发现脑白质发育不全、胼胝体变薄、小脑和大脑皮层部分区域萎缩等。TRAPPC9基因变异还与自闭症、精神分裂症和多动症相关。然而，TRAPPC9基因变异如何引起脑发育和功能异常是个悬而未决的问题，目前更无针对与其关联疾病的有效治疗措施。

李学义课题组建立了TRAPPC9缺陷小鼠品系，并结合动物行为学、组织病理学、药理学、和分子细胞生物学等技术对这一新小鼠品系进行了详细验证，结果发现TRAPPC9敲除引起小鼠学习记忆、社交等广泛的行为异常和出生后脑增长迟滞、以及多种脑结构发育不良，这些表征与TRAPPC9缺失儿童的临床表现高度一致。进一步研究发现，TRAPPC9丢失打乱了小鼠脑内多巴胺能D1和D2受体神经元间的平衡，使用药物对 D1和D2受体神经元的功能平衡进行纠正能够把TRAPPC9敲除鼠的认知功能提高到正常小鼠的水平。该研究还发现了 TRAPPC9敲除特异性地降低了小G蛋白Rab11的激活，从分子水平上揭示了TRAPPC9缺失引发脑病的基础。

TRAPPC9缺失除引起大脑发育障碍外，还导致外周多个组织器官的异常，如肥胖、肝脾肿大等。因此，TRAPPC9缺陷小鼠还为探讨这些组织器官病理变化的机制提供一个很好的动物模型。

论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/47/eabb7781.full.pdf