【项目名称】

对映和Z/E选择性催化的非天然α-氨基酸立体发散性合成

【项目负责人】

张万斌 

【项目完成人】

张万斌、李盼盼、麻生明、霍小红、郑恩、李冠霖、罗亦聪 

【项目完成单位】

上海交通大学化学化工学院，中国科学院上海有机所

【项目简介】

自然界中生命的起源与演化依赖于二十种天然氨基酸。非天然α-氨基酸在生命起源研究、创新药物和先进生物材料创制等领域具有重要科学意义。将具有潜在生物正交活性的烯烃引入到α-氨基酸中，不仅能够极大地丰富其分子生物学效能，也为肽和蛋白质的后期快速修饰开辟了新的途径。此外，精准控制碳碳双键的Z/E构型一直是有机合成化学发展中最为基础且极具挑战性的研究课题之一，特别是当同时实现烯烃构型和中心手性的绝对和相对立体化学控制时[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]，无疑将这一兼具理论和应用价值的研究课题的挑战性提升到了一个新的高度。

针对该难题，研究团队开发了一种新型的双手性金属协同催化体系，使用简单易得的芳基碘、联烯和醛亚胺酯，通过简单改变配体种类和构型，立体发散性地合成了含有E-和Z-三取代烯烃的手性非天然α-四取代氨基酸。该工作在国际上首次利用π-烯丙基金属化学实现了烯烃和中心手性的完全立体控制，成功解决了π-烯丙基金属中间体热力学和动力学难以调控的关键难题，为含有Z-和E-烯烃部分的手性分子的立体发散性合成提供了一种通用策略。在应用层面，研究团队进一步将双金属协同催化理念拓展至抗癫痫药物布立西坦和抗结核药物贝达喹啉的不对称合成，并分别建成了工业化生产线。

本项目推动了金属催化与生命科学的深度交叉融合，也为重要手性药物和功能材料的高效、绿色制备提供了关键技术支撑，具有重要的理论意义和实际应用价值。

图1 通过π-烯丙基金属化学实现含三取代烯烃非天然α-四取代氨基酸的立体发散性合成

图2 生物活性分子中引入Z/E三取代烯烃非天然α-四取代氨基酸的结构示例