【项目名称】

中晚期肝癌靶向药物治疗新策略-仑伐替尼联合EGFR抑制剂

【项目负责人】

金浩杰 研究员

【项目完成人】

金浩杰、覃文新、Rene Bernards、翟博、史瑶平、吕远远、王思颖

【项目完成单位】

上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所、荷兰癌症研究所

【项目简介】

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。中国是全球肝癌发病率最高和病死数最多的国家，肝癌患者占全球的一半以上。多数肝癌患者首诊时即为中晚期，失去根治性手术机会。多激酶靶点抑制剂索拉菲尼和仑伐替尼是目前临床上最常用的肝癌一线靶向治疗药物，但疗效有限且极易产生耐药问题。因此，阐明这些一线靶向药物的耐药机制并寻找相应的联合治疗新方案具有重要的临床意义。金浩杰研究员及其团队成员首次发现表皮生长因子受体EGFR相关的信号通路激活是导致仑伐替尼原发性耐药的关键机制，而联合使用EGFR抑制剂可以有效克服仑伐替尼的临床耐药问题，为广大肝癌患者点燃了新的生存希望。

 该项研究通过CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术发现EGFR是仑伐替尼的合成致死靶点，在多种肝癌细胞系及不同动物肝癌模型中确证抑制EGFR能促进仑伐替尼对肝癌的治疗作用。分子机制研究发现，仑伐替尼对FGFR靶点的抑制作用会导致EGFR-PAK2-ERK5信号通路的反馈性激活，而抑制EGFR能有效阻断该反馈通路的激活，进而抑制肝癌细胞生长或促进肝癌细胞凋亡。相关的临床试验数据进一步证实仑伐替尼联合EGFR抑制剂能给肝癌患者带来临床获益。该项研究立足于临床关键问题，从基础研究到临床转化研究全面系统地阐述了EGFR在仑伐替尼耐药中的功能和分子作用机制，既为中晚期肝癌患者提供一种联合靶向治疗新方法，也给癌症转化医学研究提供了一个范例。