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上海交大基础医学院课题组率先揭示miR-483-3p的调控作用及其机制

近日,上海交通大学基础医学院药理学与化学生物学系徐璐副研究员课题组在Oncogene杂志(影响因子7.519)在线发表了题为“Epigenetic silencing of miR-483-3p promotes acquired gefitinib resistance and EMT in EGFR-mutant NSCLC by targeting integrin b3”的论文,首次发现在EGFR TKI获得性耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中上调hsa-miR-483-3p的表达能够逆转耐药和抑制肺癌转移。

表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世改变了NSCLC的治疗模式。EGFR TKI靶向治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞疗效显著,但是在维持治疗9个月后几乎所有患者都会出现获得性耐药而导致复发。已知的耐药机制有EGFR二次突变、旁路代偿激活、组织形态学改变等。近年来,miRNA在肿瘤的发生发展和治疗抵抗中的作用受到日益重视。miRNA相关药物的研发也已经进入II期临床试验阶段。

课题组构建EGFR TKI获得性耐药的细胞和动物模型,miRNA芯片和RT-qPCR检测发现hsa-miR-483-3p的表达在耐药肺癌中明显下调;体外细胞实验和体内动物实验结果显示,上调miR-483-3p的表达能抑制耐药肺癌细胞增殖、诱导凋亡,逆转耐药;同时还能逆转耐药细胞上皮间质转化(EMT)和抑制肺癌转移。进一步研究发现,miR-483-3p启动子的甲基化是导致耐药肺癌细胞中miR-483-3p下调的主要原因;miR-483-3p能够通过抑制其靶蛋白之一的整合素b3的表达而抑制下游FAK/Erk信号通路活性从而产生上述的一系列生物学功能。本研究揭示miR-483-3p作为NSCLC EGFR TKI获得性耐药的潜在靶标,为miR-483-3p类似物联合EGFR TKI克服单用EGFR TKI引起的获得性耐药提供了理论依据。

基础医学院硕士研究生岳晋楠为论文的第一作者,徐璐副研究员和陈红专教授共同完成指导工作。上海交通大学医学院转化医学协同创新中心给予大力支持。课题受到国家自然科学基金和上海市科委科研基金的资助。

岳晋楠
岳晋楠
基础医学院