北京时间6月19日，国际生命医学综合类权威期刊《eLife》在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学中心吴强教授团队以“Alpha Protocadherins and Pyk2 Kinase Regulate Cortical Neuron Migration and Cytoskeletal Dynamics via Rac1 GTPase and WAVE Complex in Mice”为题目的最新成果，揭示了原钙粘蛋白在脑发育中的重要功能和作用机制。

我们的大脑决定我们是谁。人类大脑中数以千亿的神经细胞，也称为神经元，以及它们之间庞大的特异性连接形成了我们大脑中复杂的神经网络。这种特异性的神经细胞连接网络决定了我们每个人的性格特征，学习和记忆能力，以及我们的行为特点。在我们人类基因组测序完成后，科学家发现大量的细胞粘附基因，称为原钙粘蛋白基因簇，对于大脑神经细胞形态发生和特异性神经网络形成至关重要，但是其作用机制不清楚。原钙粘蛋白基因簇编码大脑细胞的分子密码，如地址簿中的邮编，用于神经元的身份识别和树突自我回避。然而，如果神经元要形成正确的连接网络，它们必须从出生地迁移很远距离才能到达最终目的地发挥作用，并且生长出复杂的树突和轴突。另外，同一神经元的很多树突之间以及在轴突空间规则排列中轴突之间的排斥力是如何产生的？这是脑功能脑发育中的一个长期悬而未决的关键科学问题。

虽然形式决定功能，但是我们对人类基因组的分子和遗传信息如何决定大脑中复杂的神经元形态发生和特异性神经连接网络的形成机制知之甚少。原钙粘蛋白主要在大脑中表达，其对神经系统的发育和分化具有非常重要的作用。神经系统中的具有细胞粘附作用的原钙粘蛋白基因簇的基因组结构包括可变区和恒定区，类似于免疫系统中的抗体基因组结构。可变区编码大量不同的细胞表面粘附结构域。恒定区编码一个相同的细胞内信号传导结构域。为什么原钙粘蛋白有这个有趣的架构形式？这个奇妙架构的生物学功能一直都不是很清楚。

该研究以小鼠为模式动物，通过胚胎大脑皮质在体电转染和体外原代培养方法，以及利用基因打靶和基因编辑技术，发现一个原钙粘蛋白基因簇和细胞粘连激酶通过细胞内蛋白复合体和分子开关调控肌动蛋白细胞骨架以及大脑皮层神经元迁移和树突形态发生。大脑神经元的一个显著特性是它们从出生地到他们的最终位置要经历漫长的旅程，并且他们具有非常复杂的树突和轴突形态。这项研究发现原钙粘蛋白和细胞粘附激酶通过对肌动蛋白细胞骨架的动态调控参与大脑皮层神经元的长距离迁移和神经突生长，并且可能是决定神经元树突的自我回避以及神经细胞身份识别的普遍机制。原钙粘蛋白对肌动蛋白细胞骨架的动态调控是同一神经元的很多树突之间以及在轴突空间规则排列中轴突之间的产生特异性排斥力的分子基础。

该文首次报道了原钙粘蛋白在神经元迁移过程中的功能，并且阐明了其对肌动蛋白细胞骨架的动态调控机制。具体来说，原钙粘蛋白特异性结合并激活细胞内蛋白复合体，从而调节下游的肌动蛋白细胞骨架的动态架构，最终实现对大脑皮层神经元迁移的调控。同时，原钙粘蛋白还能通过抑制其下游细胞粘连激酶的活性，间接地激活分子开关，使其参与肌动蛋白细胞骨架的动态调控。这些动态调控机制是原钙粘蛋白下游信号通路的全新发现，首次阐明了原钙粘蛋白动态调控肌动蛋白细胞骨架的机制，为原钙粘蛋白家族在中枢神经系统发育过程中的多项重要功能提供了理论基础。

认识人类脑发育脑功能被认为是科学研究的最后前沿。许多非常严重的神经和精神疾病是由异常的神经元迁移和不正常的神经连接网络引起的。已知人类成簇原钙粘蛋白的突变以及异常的皮层神经元迁移和树突轴突形态与多种神经精神疾病相关。这项关于原钙粘蛋白在大脑皮层神经元迁移和树突形态发生中肌动蛋白细胞骨架动态调控的根本机制和分子机器的研究，将促进人类对正常脑发育的认识以及复杂脑疾病中异常神经元连接的理解，并且从长远来看可能揭示神经精神疾病的分子基础。多项人类遗传学和临床医学研究发现，自闭症、双相障碍、精神分裂症、重性抑郁症等多种神经精神疾病与原钙粘蛋白相关；染色体上缺失了整个原钙粘蛋白基因簇的幼儿患者，表现出面容畸形和极其严重的大脑发育迟缓。因此关于原钙粘蛋白的脑功能机制具有非常高的研究价值，此项研究结果可能为检测和治疗各种神经精神疾病、寻找新的治疗药物靶点提供基础理论依据，从而为最终改善人类健康做出贡献。

吴强是原钙粘蛋白基因簇的发现者，其领导的研究团队在该领域做出了一系列原创性研究成果。本项工作得到该领域国际评审专家一致认为具有原创性，评审编辑总结：所有专家都对该工作的重要性印象深刻。“这是一项有趣的研究，一个很好的贡献。”“这是一篇引人入胜的研究论文，该工作应该引起这个领域的浓厚兴趣。”“这项研究很重要，第一次证明了原钙粘蛋白与细胞骨架之间的生物学功能。”文章修回后被评审编辑Jeremy Nathans博士（HHMI研究员，约翰霍普金斯大学神经科学、眼科学和分子遗传学教授）直接接受发表。

该研究由上海交通大学研究团队独立完成，吴强为本文通讯作者，博士后范力和博士生逯宜超为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委员会和科技部的资助。

论文链接：https://elifesciences.org/articles/35242