芳香环片段，如苯、甲苯、二甲苯及吡啶等，由于具有易得性和多样性化学转化等特征，使得其成为构筑各类药物分子的关键组件。然而，这些芳香环片段也可能对分子的理化性质产生不利因素，如降低其水溶性、靶蛋白选择性与代谢稳定性，进而对候选药物的成药性构成潜在威胁。因此，在药物化学中，精细地调控分子的物理化学性质显得尤为重要。研究表明，具有较高sp³杂化原子比例（Fsp³）的分子，即含有更多立体三维结构的饱和分子，在生物学评价和临床测试中往往展现出更为优越的性能。因此，开发具有更多立体化饱和结构的药物分子成为当前药物设计领域的一个热门方向。然而，合成及转化这类具有高Fsp³比例的药物分子是一项颇具挑战性的任务。从头合成策略虽然可以制备这类饱和结构分子，但往往成本高昂。相对而言，后期官能团化策略虽然能够实现对现有药物分子的快速调整，但所得分子往往缺乏必要的类药性。

图1. 后期饱和化（Late-Stage Saturation）策略

针对上述难题，上海交通大学变革性分子前沿科学中心马佳佳课题组与德国明斯特大学Frank Glorius课题组以及美国密歇根大学Tim Cernak课题组，组建了一支跨学科的国际研发团队，开展了一系列立足于化学信息学、合成化学和药物化学等领域的研究，提出通过后期饱和化（Late-Stage Saturation，LSS）策略从含芳环的旧药制备新药。该策略旨在通过精准的化学转化，将药物分子中的芳香环结构还原为饱和结构，从而快速获取高Fsp³比例的药物分子。这种方法不仅丰富了先导化合物库，为新药发现提供了更多可能性，而且有望通过后期修饰来优化现有药物分子的性能，提高其成药性。

为深入探究饱和度对芳香环药物分子的影响，研究团队对ChEMBL数据库中约210万种化合物进行了全面的化学信息学分析，筛选出约150万个含六元环芳香环的药物分子作为研究对象。随后，研究人员通过对这批分子采取计算机模拟饱和化处理，构建了一个饱和分子化合物虚拟库。在对比现有数据库与虚拟库中的化合物时，研究团队发现了9704对结构紧密相关的药物分子组。这些分子组的主要区别在于其是否含有芳香环结构，这一发现为理解饱和度对药物性能的影响提供了宝贵的线索（图2）。然而，在这9704对化合物中，大部分饱和化分子的合成路径复杂且成本高昂。在这一背景下，应用氢化还原技术以合成芳香环的饱和化衍生物，成为实施LSS策略的一个关键技术支撑。

图2. 化学信息学分析

随后，研究人员使用[Rh(COD)OH]₂、B₂(OH)₄、乙醇催化体系，对含苯环的药物分子实施了氢化还原，产率中等至良好。特别值得一提的是，通过化合物51、54等的简便合成，研究人员展示了LSS策略在获取候选药物方面的步骤经济性优势。针对吲哚类、喹啉类药物，研究人员通过使用其他温和的还原方法也能够实现这类分子的快速饱和化修饰（图3）。这些方法的应用进一步拓宽了LSS策略的应用范围，使得更多类型的药物分子能够受益于这种创新的合成策略。

图3. 化学合成

最后，研究团队通过一系列计算与生物学评价技术验证了LSS策略的潜在价值（图4）。通过对西那卡塞和丙胺卡因及其饱和化产物的研究，发现增加药物分子的三维结构有助于优化其整体特性。此外，辛醇-水分配系数（LogPo/w）的测试结果也表明，相比原始药物，一些饱和化产物显示出更好的亲水性。虽然大多数饱和化产物在人类肝脏微粒体中的代谢稳定性未发生显著变化或略有下降，但仍有部分产物如氟比洛芬的饱和化产物展现出了提高的代谢稳定性。这些发现进一步证明了LSS策略在药物研发中的潜力和实际应用价值。

图4. 理化性质评价

这项研究不仅展示了LSS策略在药物合成中的高效性和步骤经济性优势，还通过计算与生物学评价技术验证了其优化药物特性的潜力。这为未来的药物研发提供了新的思路和方向，有望推动新药发现和创新药物设计的发展。 上述研究成果以“Late-Stage Saturation of  Drug Molecules”为题发表于《美国化学会志》J. Am. Chem. Soc。变革性分子前沿科学中心博士生刘德海、德国明斯特大学Philipp M. Pflueger、美国密歇根大学Andrew Outlaw为文章共同第一作者；Prof. Frank Glorius、马佳佳副教授与Prof. Tim Cernak为文章通讯作者；Lukas Lückemeier、Fuhao Zhang、Clinton Regan、Hamid Rashidi Nodeh等人也共同参与了上述研究。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.4c00807