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攻克胰岛素透皮贴剂成药性难题
[交大智慧]上海交大金拓教授研究团队实现胰岛素非注射给药[图]
[发布时间]: 2015年07月30日
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[责任编辑]: 孙佳

[编者按]一百多年来,交大人用知识和智慧创造累累硕果,谱写了近现代史上的诸多“第一”。这是人才培养的智慧、科学研究的智慧、服务社会的智慧、为国争光的智慧。新闻网特推出“交大智慧”专栏,聚焦交大人的智慧之光,展现交大人为国家发展和社会进步作出的重大贡献。

对于胰岛素这类每天需要数次注射的一型和部分二型糖尿病的必用药,免除注射痛苦的非注射给药凝聚了医药科技人员数十年的研发投入,至今仍未有成功的产品。最近几周美国大众媒体上传出北卡罗来纳大学研发的血糖响应性微针透皮贴剂和波士顿Cam Med公司研发的小型化胰岛素智能泵有望代替注射给药,引起了公众的关注。胰岛素的非注射给药可行性和成药性究竟如何?上海交大药学院生物大分子递药系统研究中心的金拓教授及其研究团队运用自己发明的相转化微针技术,解决了胰岛素透皮贴剂的成药性难题,在久攻不克的胰岛素非注射给药方面取得突破(Adv. Funct. Mater.DOI: 10.1002/adfm.201500554)。    

七年磨小针,胰岛素微针贴剂显露成药性

2008年辉瑞花费28亿美元16年时间研发的胰岛素吸入剂撤出市场,上海交通大学金拓教授实验室启动胰岛素相转化微针透皮贴剂的研究。所谓微针是长度小于1毫米的小针点阵,因其能够刺穿作为蛋白多肽透皮吸收主要障碍的表皮,却不造成皮肤撕裂和痛感,被认为是蛋白多肽药物实现透皮给药的希望。     

用微针贴剂代替注射针剂的首要作用在于免除注射的痛苦和不便,或许可以响应血糖水平释药。仅仅是代替打针,业界已经投入了近90年的研发努力,至今没有成功,其中包括一些花费了数亿至数十亿美元的跨国药企。胰岛素的响应性释放一直是研究智能高分子化学家的热门课题。国内一些研究血糖响应性水凝胶的团队也曾提出过合作建议,从成药性考虑,交大团队谢绝了这些建议,专注代替打针的微针贴剂。     

微针贴剂概念于1998年首次提出,从最初的单晶硅实心微针,到后来的空心微针、可溶性聚合物微针及化学交联的水凝胶微针,均遇到一系列技术难题。比如,实心微针没有载药容量;空心微针易折、易堵,须要特殊的推注装置,不能成为贴剂;可溶性聚合物微针刺透表皮后在真皮层溶解释药,使得针体的聚合物沉积于皮肤,不适合长期而频繁的使用;化学交联的水凝胶微针胰岛素利用率过低,不到注射剂的1%。针对这些困难,交大药学院金拓实验室发明了通过溶胀而非溶解释药的相转化微针,经糖尿病模型猪和模型大鼠的临床前药效学和药动学实验,证明了其可行性,现在正在进行放大制备工艺的开发。     

胰岛素给药不须打针,患者生活质量有望提高

现在的胰岛素注射笔针长5毫米,注射痛苦相对过去而言也大为降低,而且可以微调剂量;与之相比,相转化微针贴剂是否有足够的商业价值?针对这一问题,金拓教授介绍,胰岛素注射笔调控剂量的最小间隔是1个单位,而相转化微针贴剂如果冲压成6、8、10个释放单位的片子,在三个尺寸中选择一到两片,三餐前贴附,便可代替胰岛素注射笔,实现6到20单位的给药。虽然剂量间隔大于注射笔的1个单位,微针贴剂多了一个安全选择,即感觉给药过量时立即揭去,中止用药;而注射后的胰岛素则取不出来了。除了不用打针和可随时揭去外,胰岛素微针贴剂可耐受60°C高温,携带出门不需冷藏,不怕结冰等方便之处。关于无菌生产,由于相转化微针不溶解,即使有病菌、病毒颗粒也出不来,生产不必像注射剂那样全程百级无菌,只需在包装前进行有机溶剂熏蒸就可以了。如此生产成本可以大幅下降。  

对比国际同行科研成果,细说交大技术成药性优势

最近美国北卡罗来纳大学在《美国科学院会誌》发布了可响应血糖浓度的胰岛素微针贴剂(PNAS,doi/10.1073/pnas.1505405112),波士顿的Cam Med公司发布了可代替现有胰岛素智能泵的胰岛素智能泵贴片;国内外许多朋友来电询问这类产品是否与上海交大的胰岛素相转化微针贴剂构成竞争。金拓教授认为,一个新概念的递药系统问世会带给同行一种可能性、解决问题的可行性以及成药性。血糖响应性微针贴剂是在化学交联的水凝胶的基础上的进步,其显示了按照体内葡萄糖水平释放胰岛素的可能性。但是,要证明其可行性及成药性,还须克服一些技术挑战。比如,其用于模型鼠胰岛素有效率也不到注射剂的1%,即使考虑到人-鼠换算系数依然过低;要实现对体内葡萄糖浓度变化的响应,需要同时担载相当大量的葡萄糖氧化酶,对于用过即扔的贴剂商业价值有待证明;在时间和胰岛素释放量上精确响应体内血糖极其困难等。     

至于最近波士顿的Cam Med公司推出的小型化胰岛素智能泵,金拓认为,这是一种带有电极、芯片、和微型泵的装置,与作为药剂的胰岛素微针贴剂各有其市场,互为补充。     

目前,金拓教授研究团队除获得国家重大新药创制专项和市科委科技支撑项目的支持之外,还得到鼎笠资本和一家山东民营企业投资,实现产业化早期开发,具有广阔的发展前景。     

 

[作者]: 金拓 
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