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[交大智慧]上海交大课题组发现肿瘤耐药激酶AXL的新型膜内剪切机制[图]
[发布时间]: 2017年01月15日
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[责任编辑]: 赵楠 思源

[编者按]一百多年来,交大人用知识和智慧创造累累硕果,谱写了近现代史上的诸多“第一”。这是人才培养的智慧、科学研究的智慧、服务社会的智慧、为国争光的智慧。新闻网特推出“交大智慧”专栏,聚焦交大人的智慧之光,展现交大人为国家发展和社会进步作出的重大贡献。

酪氨酸激酶RTK(58种,20类受体型)是位于细胞膜上的信号转导开关,通过调控其活力已成功发展了多种靶向药物,如抗癌明星药物易瑞沙Iressa®、特罗凯Tarceva®、索坦Sunitinib®、 赫赛汀Herceptin®和阿雷替尼Alecensa®等。AXL(Anexelekto;Greek for “uncontrolled”)是一种进化晚期才出现的受体型酪氨酸激酶。最近发现其过度表达可介导肿瘤化疗产生的多种耐药性,但具体的分子机制还不明确。AXL的靶向抑制剂R428已于2011年进入临床I期。  

上海交大系统生物医学研究院吴方课题组自2012年起研究AXL翻译后加工和稳定性的分子机制,利用小分子探针工具结合生物化学方法,发现AXL膜蛋白的稳态受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶体联合控制。AXL可被分泌酶剪切产生胞内片断ICD,该胞内片断可通过一个新发现的HRRKK的核定位信号入核进一步调控基因活力。临床在研药物R428可抑制AXL的磷酸化,打破膜上AXL含量的稳态调控,加速AXL经分泌酶剪切的代谢通路,从而下调AXL膜上的表达量。而抑制AXL的膜内剪切可显著增高非小细胞肺癌细胞对Tarceva®药物的耐药性。这些结果提示,AXL介导的肿瘤耐药性可能与分泌酶调控其稳态密切相关。这一新发现的AXL翻译后加工机制,可为治疗肿瘤耐药性提供新靶点和思路。 

XL膜蛋白的稳态受alpha-secretase、gamma-seretase和proteasome共同调控。AXL可经分泌酶剪切产生胞内片断ICD,该片断可直接转位入核。

该工作主要完成人为博士研究生卢银忠,研究结果于2016年12月发表在美国实验生物学联合会会刊FASEB J上(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28034848)。吴方课题组目前正在针对这一新机制,研究特异加速AXL降解的创新药物先导物,希望可为耐药性肿瘤的治疗提供新方法和新药物。该研究工作得到国家自然科学基金的支持。

 

[作者]: 吴方 
[摄影]:
[供稿单位]: 系统生物医学研究院
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